《自然》杂志上，清华大学祁海课题组、钟毅课题组、上海科技大学胡霁课题组的科研团队联合发表了一项研究，发现了迄今为止第一条明确的直接由中枢神经信号介导的适应性免疫通路[1]，也就是说，大脑能够直接调控抗体的产生！更厉害的是，这条通路可以直接由行为刺激，比如实验中“独立高台”的小鼠体内抗体就增加了足有七成！
今天要讲的故事，发生在机体最大的免疫器官中，那就是脾脏。
脾脏中含有大量的淋巴细胞，由抗原提呈细胞从身体各处搜集的抗原汇集于此，一旦它们被T细胞识别，免疫战争的信号就响起，激活的T细胞会进一步激活B细胞分化成熟为浆细胞，浆细胞产生的特异性抗体则是我们对付外来入侵者的最有力武器之一。
在既往的认知里，免疫调控主要还是看各种激素和细胞因子，这几年才有一些神经直接参与调控的研究成果出现。那么，在脾脏发生的免疫行为中，是不是也有神经的直接作用呢？
研究者通过手术去除了小鼠的脾神经，这本身没有导致小鼠的免疫细胞异常凋亡，小鼠的寿命也与做了假手术的小鼠没什么区别，只是脾脏内去甲肾上腺素的水平降低了。
手术6周之后，研究者给小鼠注射脂多糖（LPS）刺激免疫，结果发现了奇怪的现象。与正常小鼠对比，去除脾神经的小鼠中，B细胞发育成熟的关键结构生发中心（GC）并没有太大的变化，但是能够产生抗体的脾脏浆细胞（SPPC）却显著减少了！
很显然，脾神经信号能够促进免疫！
脾神经能够释放去甲肾上腺素。此前曾有科学家发现了一种能够响应去甲肾上腺素、并释放乙酰胆碱的T细胞，所以研究者们猜想，或许脾脏浆细胞的形成会受到乙酰胆碱的影响。
果不其然，研究者们在B细胞表面找到了一种含有α9亚基的烟碱受体，缺失α9烟碱受体的小鼠无法在抗原刺激下生成足够的浆细胞，但是生发中心水平很正常。
这说明，脾神经的激活通过T细胞释放的乙酰胆碱促进B细胞形成浆细胞。到这一步当然还没结束，继续追根究底，又是哪根神经掌管着这一切呢？
为了追根溯源，研究者们使用荧光标记的伪狂犬病毒逆行追踪[2]。注射96小时之后，病毒逆游而上，直达脊髓、脑干和下丘脑，其中杏仁核中央核（CeA）和下丘脑室旁核（PVN）出现了明显的荧光。
CeA负责处理威胁和恐惧相关的生理行为反应[3]，PVN则应对外界压力调控下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴的反应[4]。这两个脑区中，同样富含的是产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经元[5]。
那就有点儿奇怪了。我们知道，CRH神经元的激活可以导致肾上腺大量释放糖皮质激素，而糖皮质激素是抑制免疫的，这和研究里观察到的免疫增强可是完全相反的呀。
所以，不妨大胆猜测，除了已知的HPA轴，CRH神经元或许还可以直接操控脾神经，传递免疫增强的信号！
当研究者用光遗传学手段改造小鼠，果然在光刺激激活CRH神经元后观察到了脾神经的激活；而且，使用药物增强CRH神经元活性的小鼠，也在注射抗原之后产生了更多的脾浆细胞。
刚才我们有提到，CeA和PVN这两处脑区的神经活动是响应外界环境的，那么我们是不是能够可以利用这一点，创造出能够增强免疫应答的环境呢？
考虑到CRH神经元在激素层面上抑制免疫、神经层面上促进免疫，很显然并不是所有的外界刺激都能够达到我们想要的效果。
研究者们设计的一种方法名叫“孤立高台站立（elevated platform standing）”，让小鼠站在一块离地1.5m、直径10cm的圆台上，这样就可以给小鼠一个适当的、不过激的刺激。
在注射抗原后的第8到第12天，每天让小鼠在这个台子上站两个3分钟，就能够显著增加浆细胞的数量。两周后检测小鼠的IgG水平，竟然比对照组高了大约70%！
研究者还测试了另外一种常用的捆绑模型（PPR）。这给小鼠的刺激明显就太强了，小鼠皮质醇水平显著增加，糖皮质激素升高，免疫受抑制。
总结一下就是，外部环境可以激活CeA、PVN两处脑区中的CRH神经元，CRH神经元可以直接激活脾神经，通过去甲肾上腺素激活T细胞释放乙酰胆碱，乙酰胆碱作用于B细胞表面受体，促进抗原刺激后的浆细胞分化和抗体分泌！
通讯作者之一的祁海教授认为，这或许可以解释为什么适量锻炼能够增强免疫力，但跑马拉松之后却更容易感冒——对CRH神经元的恰当刺激可以增强免疫，而过度应激导致的免疫抑制遮掩了这种效果。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7
[2] Rapid identification and quantitation of cells infected by recombinant herpesvirus (pseudorabies virus) using a fluorescence-based β-galactosidase assay and flow cytometry. J. Virol. Methods 44, 99–108 (1993).
[3] The physiology of fear: reconceptualizing the role of the central amygdala in fear learning. Physiology 30, 389–401 (2015).
[4] Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Front. Endocrinol. 7, 137 (2016).
[5] A quantitative analysis of the distribution of CRH neurons in whole mouse brain. Front. Neuroanat. 11, 63 (2017).
[6] https://www.nature.com/articles/d41586-020-01168-0
[7] 《祁海课题组在<自然>发表合作文章，报道脑-脾神经环路控制疫苗诱导抗体免疫应答的新机制》