“神药”阿司匹林真可谓不衰之柳，纵使诞生已经超过一百年，至今仍是药坛常青树。除了本职的镇痛抗炎，现在更是作为预防心血管疾病死亡和结直肠癌的药物大放光彩。
不过，奇怪的是，不知道为什么，阿司匹林防肠癌的效果，在不同的人之间还是差别挺大的。
这是为啥呢？说不好，阿司匹林是被肠菌“吃”了！
近期，在《胃肠病学》杂志上，香港中文大学的科研团队发表了一项新研究[1]，研究者们发现，阿司匹林的确能够降低小鼠结直肠癌的发生，但是这种作用却会被肠道微生物干扰！球形芽孢杆菌会降解阿司匹林，使得机体能利用的药物更少，从而减弱防癌效果。
阿司匹林与多种癌症风险降低有关，尤其是结直肠癌。从机制上来说，阿司匹林防癌主要是由于能够对环氧化酶-2（COX-2）产生抑制，并下调前列腺素E2（PGE2）水平[2]，也有研究发现，阿司匹林还能阻止癌症转移。目前，美国预防服务工作组（USPSTF）建议有心血管疾病预防需求的人群长期服用阿司匹林以预防结直肠癌[3]。
但是成谜的是，阿司匹林的这种预防效果，在个体之间是存在差异的[4]。为啥？
换个角度想，结直肠癌也是一类比较特殊的癌症，它是伴随着肠道中数以万亿计的肠道微生物成长起来的。肠菌本身也是结直肠癌的发生要因之一，它又会受到饮食、生活方式以及药物的影响。当然，反之一样成立，肠菌同样会影响药物的治疗效果。
最近的一项研究结果发现，肠菌会降低口服阿司匹林在血液循环中的水平、影响抗血栓活性，而静脉注射的阿司匹林就不会受到大鼠肠菌有无的影响[5]。这就很令人畅想了，阿司匹林预防结直肠癌的个体差异，是不是也是由肠菌导致的呢？
为了探究这个问题，研究们又拿出了小鼠。研究中使用小鼠一种是APC基因突变的小鼠，模拟人类常见的腺瘤性息肉病（FAP）和相关的结直肠癌；另一种是偶氮甲烷和硫酸葡聚糖诱导，就可以模拟人类结肠炎相关及散发性结直肠癌。
一方面，研究者给小鼠喂食阿司匹林以预防结直肠癌；另一方面，研究者也通过抗生素来消除小鼠的肠道菌。结果显示，阿司匹林确实能够大大减少小鼠肠道中的肿瘤数量和负荷——只在肠菌被消除的小鼠中！在肠菌正常的小鼠中，阿司匹林毫无效果。在无菌小鼠中进行了同样的实验，也显示在没有肠菌的状态下，阿司匹林能够显著降低小鼠的肿瘤负荷。
显然，阿司匹林被肠菌耽误了。那么肠菌是在哪个环节插手了呢？
前面说过，阿司匹林的防癌作用主要是来自对COX-2和PGE2的抑制，所以研究者检查了小鼠肠组织中COX-2的表达和血浆中PGE2的水平。结果显示，没有肠菌的小鼠中，阿司匹林能够显著降低COX-2表达和PGE2水平，但是在肠菌完整的小鼠中则毫无影响。进一步检查小鼠血浆中的阿司匹林水平，研究者发现，在给药0.5小时和1小时，抗生素组小鼠血浆中的阿司匹林水平明显比有完整菌群小鼠要高！这说明，有菌小鼠吸收的阿司匹林要更少。
简直就像是阿司匹林被肠菌吃了！当然，这个“吃”的说法比较夸张，咱也不知道是不是有肠菌真的赖阿司匹林维生，更严谨的说法是，应该存在一种或一类肠菌，能够促进阿司匹林的降解，减少机体吸收。
经过体外培养，研究者一共分离得到1093个菌落，其中37个有降解阿司匹林的潜力。再进一步筛选，研究者找到了阿司匹林的死对头——球形芽孢杆菌（Lysinibacillus sphaericus），它能够降解阿司匹林、受抗生素抑制、且在肠道中分布靠前，符合我们阿司匹林被肠道吸收之前就被肠菌降解了的假设。
研究者给无菌小鼠灌服球形芽孢杆菌，果然降低了无菌小鼠对阿司匹林的利用度，血浆中阿司匹林的水平显著降低，防癌效果也变差了。
不过呢，阿司匹林也不是单方面被肠菌消耗，肠菌也受阿司匹林的调控。
在阿司匹林治疗之后，研究者分析了小鼠的粪菌组成，发现双歧杆菌、乳杆菌等益生菌丰度增加了，而Alistipes finegoldii、脆弱拟杆菌等有害菌减少了。
根据人类粪便宏基因组测序结果，11.4%健康人体内含有球形芽孢杆菌[6]，而且根据本文实验中的数据，阿司匹林预防结直肠癌的效果和剂量是成正比的，这就不难理解为什么阿司匹林防癌效果有那么大的个体差异了。
至于这些捣蛋菌在人体内到底发挥着怎么样的作用，就得进一步研究去探索了~
参考资料：
[1] Aspirin Reduces Colorectal Tumor Development in Mice and Gut Microbes Reduce its Bioavailability and Chemopreventive Effects[J]. Gastroenterology, 2020.
[2] Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemoprevention. Nat Rev Cancer 2016;16:173-86.
[3] Aspirin Use for the Prevention of Colorectal Cancer: An Updated Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville (MD), 2015.
[4] Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018;392:387-399.
[5] Reduced metabolic activity of gut microbiota by antibiotics can potentiate the antithrombotic effect of aspirin. Biochem Pharmacol 2016;122:72-79.
[6] Enteric fungal microbiota dysbiosis and ecological alterations in colorectal cancer. Gut 2019;68:654-662.
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