肿瘤治疗中就有不少这样的“姐姐”。1971年，美国科学家Judah Folkman提出：阻断血管的生成是遏制肿瘤生长的有效策略[1]。因为肿瘤从萌芽期长大需要氧气和营养物质，这些都由血液供应。在这样的背景下，新型疗法，抗血管生成药物应运而生。
2004年，首个抗血管生成药物安维汀（贝伐珠单抗）获得FDA批准上市，正式拉开了肿瘤抗血管治疗的大幕。
联合化疗，机制赋予多种可能
到现在，十几年的时间里，抗血管生成药物不仅单独进行治疗，还发展出了和其他疗法一起的联合治疗，比如说，化疗。它们两个可以说是一对好搭档，从机制上来说，这个组合在增强疗效方面有很多种可能性。
首先，和正常组织相比，肿瘤中的血管经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，这些情况加在一起，不要说化疗药物没多少能进入肿瘤的[2]，即使是肿瘤自己生长所需的氧气和营养物质，能获取的都所剩无几。也因此，整个肿瘤微环境都呈一种酸性、缺氧的状态。
这不是“我杀我自己”了吗？虽然话是这样说没错，但事实并不是这么乐观，且不说肿瘤会因此改变一部分能量代谢方式来“破局”，而且就算营养缺乏诱导了一些细胞的细胞周期停滞，但同时也赋予了它们更强的抵抗化疗药物的能力，毕竟越是分裂得欢的细胞，才越对化疗药物敏感。
因此，抗血管生成药物的使用抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，改善了一部分营养物质和氧气的供应。一方面，让肿瘤得以继续生长，从而恢复它们对化疗药物的敏感性[3]；另一方面，改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。
同时，一些化疗药物也可以杀死骨髓来源的抑制性细胞，减弱免疫抑制。所以，从这个角度来看，化疗+抗血管生成药物还是增强免疫打击的强强联合[4]。
另外，肿瘤微环境得到改善，正常血管“崛起”还会带来一个好处，降低肿瘤间质液压力。
肿瘤间质是由结缔组织（胶原蛋白和弹性蛋白）和血管组成的，有的还有淋巴管，起到支撑肿瘤和营养支持的重要作用。间质液在间质中穿梭分布，和正常组织相比，肿瘤间质液压偏高，会对血管造成压迫，也是导致血流减少的一个原因。正常血管的“崛起”能够对肿瘤间质液产生反向压制，降低间质液压，自然也就增加了氧气和化疗药物的递送[5]。
除了血管和肿瘤微环境的变化，抗血管生成药物和化疗还有可能从另外两个方面擦出火花。一是抑制促血管生成的内皮祖细胞增殖[6]，二是在连续化疗之间，抑制肿瘤细胞的增殖能力[7]。
一些化疗药物，比如紫杉醇和5-氟尿嘧啶，在大剂量治疗杀死肿瘤细胞的同时，会引起骨髓中内皮祖细胞的大量增殖。内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞，它接到“有组织出现了严重损伤！”的信号，就会在骨髓中增殖后转移到外周血，游走到组织中参与血管修复和血管发生。
所以，在化疗的基础上加入抗血管生成药物，阻止内皮祖细胞的搭救，化疗的效果就能更好更持久。
而连续化疗一般是指“剂量密集化疗”，这来自于诺顿-西蒙假说，假说认为，一个肿瘤中的肿瘤细胞并不全部处于高速增殖的阶段，有一部分处于静止期，对化疗不敏感，而在化疗药物杀死了高速增殖的细胞后，它们会在两次常规化疗的间隔期“苏醒”，开始增殖。因此，缩短化疗间隔，才能达到最大杀伤效果。
再加上血管生成是肿瘤生长的一个决定因素，因此在化疗的间隔期插入抗血管生成治疗，就能最大程度抑制肿瘤增殖，达到比单独治疗更好的效果。
说了这么多，光有理论上的可行性肯定是不够的，在实践中真正看到临床获益才是硬道理。
以贝伐珠单抗为例，我们前面说过，2004年，贝伐珠单抗获批上市，它的获批正是基于AVF2107g这个III期临床试验的成功。共有800多名未接受过治疗的转移性结直肠癌患者入组了试验，随机分为两组接受标准化疗方案联合贝伐珠单抗或者联合安慰剂的治疗。
结果表明，贝伐珠单抗组患者中位总生存期为20.3个月，中位无进展生存期为10.6个月，分别比安慰剂组增加了4.7个月和4.4个月，患者死亡风险下降34%。这个试验明确了，对于转移性结直肠癌患者的一线治疗，在化疗的基础上加入贝伐珠单抗，相比单独化疗，可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期[8]。
而在此之后，贝伐珠单抗联合化疗还在另一项大型III期临床试验中被证实，与单独化疗相比，一线和二线接受贝伐珠单抗联合化疗的转移性结直肠癌患者同样也有生存期的明显获益，疾病恶化或死亡的风险下降超过1/3[9]。
这也使得贝伐珠单抗联合化疗获批了新的适应症，即联合治疗可作为转移性结直肠癌的一线治疗，在疾病恶化后还可以继续接受贝伐珠单抗联合其他化疗药物作为二线治疗。
除此之外，根据CARIO3试验的结果，在一线治疗后，使用贝伐珠单抗联合化疗进行维持治疗，相比不用药维持，可以延长患者的生存期。
而另一项TRIBE2试验的结果表明，对于无法手术的转移性结直肠癌患者，使用三药化疗方案（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗作为一线治疗和疾病进展后的二线治疗都有很好的生存期获益，中位总生存期超过2年。同时，也为无法手术的患者争取到了更高的手术切除率。
这就说明，在目前研究比较多的肠癌领域，抗血管生成药物联合化疗相比单独化疗，从一线治疗到二线治疗，都能让患者有更高的生存期的获益，作为治疗后的维持治疗，也能帮助控制疾病进展，可以说是全程“保驾护航”。
除了肠癌外，卵巢癌和非小细胞肺癌的治疗中，联合治疗的身影也开始发力，尤其是卵巢癌，在抗血管生成药物出现之前，卵巢癌患者可以选择新疗法其实很少，大多是靠反复的化疗，而贝伐珠单抗联合化疗让患者的无进展生存期有了显著的提高，这使得从2011年开始，EMA和FDA相继批准贝伐珠单抗联合方案用于晚期卵巢癌患者一线或复发后的的治疗，也是这类患者除化疗外，首次获批的新治疗方法。
其实除了化疗，当今肿瘤治疗的“破局者”免疫治疗和抗血管生成药物之间也不是毫无交集。
首先，肿瘤的血管系统中存在Fas配体，它的表达与肿瘤微环境中杀伤性T细胞的减少和调节性T细胞的增加有关，也就是说，Fas配体的存在构建了一个免疫抑制的微环境，而Fas配体的表达正是由血管内皮生因子A、白介素10和前列腺素E2共同诱导的[10]。
是不是看到了熟人？是的，VEGF，其实在此之前，VEGF就已经被认为是一种关键的免疫抑制分子了。
它一方面作用于肿瘤的血管系统，减少内皮细胞上粘附分子的表达，粘附分子是介导细胞与细胞或细胞与细胞外基质相互接触的一类分子，在信号传导或识别其中细胞身份之类上起重要作用。因此，粘附分子减少，就会导致内皮细胞无法识别白细胞，把它们挡在了门外，而白细胞中包含能杀伤肿瘤的T细胞，肿瘤就这样成功逃避了免疫系统的制裁。
另一方面，VEGF还直接影响T细胞。大家都知道，免疫检查点PD-1抑制了杀伤性T细胞发挥免疫功能，所以研究人员开发了免疫检查点抑制剂。但大家可能不知道的是，VEGF其实和杀伤性T细胞上PD-1的表达增加有关[11]，这也是它发挥免疫抑制功能的“秘诀”之一。
除了杀伤性T细胞，VEGF还会抑制树突状细胞的分化和活性[12]，增加抑制免疫响应的调节性T细胞和髓样抑制细胞的水平[13,14]。树突状细胞负责抗原提呈，也就是帮助T细胞识别肿瘤细胞，这可以说是全方位多角度的给免疫系统添乱，让肿瘤逍遥法外。
这些“罪状”都在暗示，在免疫检查点抑制剂的基础上加入抗血管生成治疗，或许能够让免疫系统得到双重拯救，获得更好的治疗效果。
虽然免疫检查点抑制剂入局晚，但是它和抗血管生成治疗的联合也已经在好几种癌症中进行了尝试，例如卵巢癌。
晚期卵巢癌患者80%在接受一线治疗的过程中或之后会发生复发，随着复发次数的增加，最终对化疗耐药，因此如何延长一线治疗的复发间隔就显得至关重要。
贝伐珠单抗在卵巢癌的一线治疗中表现出良好的疗效，而抗血管生成药物与免疫治疗又有一定的协同作用，基于此，在化疗联合贝伐珠单抗的基础上再联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IMagyn050研究就这样诞生了，它目前的探索方向是用于新诊断的晚期卵巢癌患者[15]。
这项试验开始于2017年，是首个评估这种药物组合对晚期卵巢癌患者无进展生存期和总生存期影响的III期随机对照临床试验，在今年的欧洲肿瘤学会年会上将会发表最新的研究结果。
另外，对于不能手术的肝癌患者来说，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗也取得了不错的效果，与常用的一线治疗药物索拉非尼治疗相比，中位无进展生存期和12个月时的生存率都有显著改善，死亡风险的下降更是达到42%[16]。
总的来说，人类抗肿瘤药物治疗到目前为止已经经历了三个时代，化疗时代—靶向治疗时代—免疫治疗时代。同时，现在三类药物的联合治疗也是乘风破浪，风头正盛，特别是以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物，和化疗，免疫治疗，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在不同瘤种中的联合使用上都有突破。
无论是机制还是临床试验的结果都证实了，在保证安全性的前提下，联合治疗的疗效优于单药，也获得了指南的推荐，相信未来以抗血管生成治疗为基石的联合疗法会在更多的患者群体中有更广泛的应用。
参考资料：
[1] Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications[J]. The New England Journal of Medicine, 1971, 285(21): 1182-1186.
[2] Drug penetration in solid tumours[J]. Nature Reviews Cancer, 2006, 6(8): 583-592.
[3] Drug Resistance and the Solid Tumor Microenvironment[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2007, 99(19): 1441-1454.
[4] Modulation of the myeloid compartment of the immune system by angiogenic- and kinase inhibitor-targeted anti-cancer therapies[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2015, 64(1): 83-89.
[5] Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy.[J]. Nature Medicine, 2001, 7(9): 987-989.
[6] Rapid chemotherapy-induced acute endothelial progenitor cell mobilization: implications for antiangiogenic drugs as chemosensitizing agents[J]. Cancer Cell, 2008, 14(3): 263-273.
[7] Clinical Implications of Antiangiogenic Therapies[J]. Oncology, 2005, 19(4): 26-31.
[8] Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. New England journal of medicine, 2004, 350(23): 2335-2342.
[9] Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial.[J]. Lancet Oncology, 2013, 14(1): 29-37.
[10] Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors[J]. Nature Medicine, 2014, 20(6): 607-615.
[11] VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors[J]. Journal of Experimental Medicine, 2015, 212(2): 139-148.
[12] Vascular Endothelial Growth Factor Inhibits the Development of Dendritic Cells and Dramatically Affects the Differentiation of Multiple Hematopoietic Lineages In Vivo[J]. Blood, 1998, 92(11): 4150-4166.
[13] VEGFA-VEGFR Pathway Blockade Inhibits Tumor-Induced Regulatory T-cell Proliferation in Colorectal Cancer[J]. Cancer Research, 2013, 73(2): 539-549.
[14] Distinct roles of VEGFR-1 and VEGFR-2 in the aberrant hematopoiesis associated with elevated levels of VEGF[J]. Blood, 2007, 110(2): 624-631.
[15] Trials in progress: IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39. A Phase III, multicenter, randomized study of atezolizumab versus placebo administered in combination with paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab to patients with newly-diagnosed stage III or stage IV ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer[J]. International Journal of Gynecologic Cancer, 2019, 29(2).
[16] Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
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