黑色素瘤是一种常见的恶性皮肤肿瘤。在过去的几十年里，黑色素瘤的全球发病率大幅上升，使其成为科学研究的关注焦点。据统计，仅在2020年，全球便有超过32万例黑色素瘤新增病例。同时，黑色素瘤是在年轻人中最常见的癌症形式，且其风险似乎正在增加，特别是在40岁以下的女性中。
黑色素瘤主要由黑色素细胞的癌变引起。黑色素是一种使皮肤呈现颜色的色素，因此黑色素瘤大多发生在皮肤，但它还可能在眼睛、以及身体内部其他部位形成（比如口鼻咽）。尽管我们在黑色素瘤的诊断和治疗方面已取得了一定进展，然而由于其高度侵袭性、转移潜力、高死亡率、以及对传统疗法的抵抗性，黑色素瘤至今仍是一个重大的健康挑战。
近年来，科学家们对于黑色素瘤分子发病机制的理解有了更深入的了解，许多与黑色素瘤发生和进展有关的遗传和表观遗传变化被逐一破解，为黑色素瘤的精准医疗奠定了基础。在今天的文章中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍黑色素瘤的主要创新治疗药物，这些疗法的问世对于改善患者预后、减少副作用，解决该疾病的未竟医疗需求有着重要意义。
治疗黑色素瘤的靶向药有哪些？靶向治疗是一种新兴的癌症治疗方式，与不分青红皂白地针对快速增殖细胞的传统化疗不同，靶向治疗选择性地作用于与癌症病理过程相关的特定途径。当前，黑色素瘤的靶向治疗靶点包括BRAF基因突变、MEK基因突变以及KIT基因突变，通过阻断这些靶点的作用，靶向药物可以显著遏制肿瘤的生长。
1. BRAF抑制剂
现阶段，临床上适用于携带BRAF突变的黑色素瘤的靶向药包括维莫非尼（商品名：佐博伏）、达拉非尼（商品名：泰菲乐）和encorafenib（商品名：Braftovi）。这些药物可以缩小或减缓一些已经发生转移或无法被手术完全切除的患者的肿瘤生长。
美国FDA在2011年便已批准维莫非尼用于治疗经诊断为BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
达拉非尼被FDA批准与曲美替尼一起用于治疗具有BRAF V600E、以及BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此外它还可以作为单药治疗BRAF V600E突变、不可切除或转移性黑色素瘤。2018年，其适应症进一步得到拓展，获批与曲美替尼联合用于治疗具有BRAF V600E或是BRAF V600K突变、完全切除术后淋巴结转移的黑色素瘤患者。维莫非尼和达拉非尼针对黑色素瘤的适应症也已经在中国获批。
此外，美国FDA已批准encorafenib治疗具有BRAF基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。Encorafenib在中国的上市申请目前仍在审批中。
BRAF抑制剂的常见副作用包括皮肤增厚、皮疹、瘙痒、对阳光敏感、头痛、发烧、关节疼痛、疲劳、脱发和恶心。不太常见但症状严重的副作用包括心律问题、肝脏问题、肾衰竭、严重过敏反应、严重的皮肤或眼睛问题、出血和血糖水平升高。
一些接受这些药物治疗的人可能会患上新发的皮肤鳞状细胞癌。这些癌症通常没有黑色素瘤严重，可以通过手术切除来治疗。如果出现这种状况，需要尽快寻求医疗帮助。
2. MEK抑制剂
MEK基因与BRAF基因在黑色素瘤的进展过程中发挥协同作用，因此阻断MEK蛋白的药物也有助于治疗BRAF突变的黑色素瘤。临床上用于治疗黑色素瘤的MEK抑制剂包括曲美替尼（商品名：迈吉宁）、cobimetinib（商品名：Cotellic）和binimetinib（商品名：Mektovi）。
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曲美替尼已获得FDA批准上市，作为单药治疗或与达拉非尼联合治疗具有BRAF V600E或BRAF V600K突变、不可切除或转移性黑色素瘤患者；此外，FDA还批准其与达拉非尼联用，辅助治疗完全切除术后淋巴结转移的BRAF V600E/V600K突变的黑色素瘤患者。该药已获得中国药监局批准治疗黑色素瘤患者。
Cobimetinib在2015年被FDA批准与维莫非尼联用，治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤。Binimetinib在2018年获得FDA批准，与encorafenib联用治疗BRAF V600E或V600K突变、不可切除或转移性黑色素瘤。上述两款药物在中国的上市申请仍在审批中。
MEK抑制剂的常见副作用包括皮疹、恶心、腹泻、肿胀和对阳光敏感。其他罕见但严重的副作用包括心肺或肝脏损伤、出血或血栓、视力问题、肌肉损伤、以及皮肤感染。
3. KIT抑制剂
C-kit（又名CD117）是一种由KIT基因编码的受体酪氨酸激酶，参与了多种人体重要功能，如生殖、内稳态和黑素原（melanogen）生成。该基因异常在包括黑色素瘤在内的多种癌症中被检测到。
一些靶向药物，如伊马替尼（商品名：格列卫）和尼洛替尼（商品名：达希纳）可以针对性地消灭携带KIT基因突变的癌细胞。目前上述两种药物主要被用于治疗血液系统肿瘤，其针对黑色素瘤的适应症尚未得到批准。哪些免疫疗法可用于治疗黑色素瘤？
免疫疗法是一种新兴的癌症治疗方式，通过药物来帮助人体自身的免疫系统更有效地识别和摧毁癌细胞。当前，有好几种免疫疗法类型可以用来治疗黑色素瘤。
1. 免疫检查点抑制剂
免疫检查点是免疫系统的一个关键性的调控元件，免疫系统需要“打开”或“关闭”免疫细胞上的检查点蛋白来启动免疫反应。黑色素瘤细胞有时会使用这些检查点蛋白来避免被免疫系统攻击。一些药物以检查点蛋白质为作用靶标，有助于恢复免疫系统对黑色素瘤细胞的免疫反应，比如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂。
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A）PD-1/PD-L1抑制剂
帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）和纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）是靶向PD-1的药物，PD-1是T细胞上的检查点蛋白，通常有助于防止T细胞攻击体内的其他健康细胞。通过阻断PD-1，这些药物增强了T细胞对黑色素瘤细胞的免疫反应，使得肿瘤体积缩小、并帮助患者获得更长的存活期。
帕博利珠单抗在2014年便已获得FDA的批准用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤，并在2019年获批扩大其适应症，用于完全切除术后淋巴结转移的黑色素瘤辅助治疗。纳武利尤单抗针对黑色素瘤的获批适应症众多。它可用于治疗那些在接受过伊匹木单抗（商品名：逸沃）治疗后出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者（不论是否存在BRAF V600突变），或是与伊匹木单抗联用治疗BRAF V600野生型/突变型的不可切除或转移性黑色素瘤患者。此外，纳武利尤单抗还适用于完全切除的淋巴结受累或转移性黑色素瘤患者的辅助治疗。上述两种药物均已在中国获批上市，但其针对黑色素瘤的适应症仍在审批中。
阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇）是靶向PD-L1的药物，临床上常被用于治疗黑色素瘤。PD-L1是一种与PD-1相关的检查点蛋白质，存在于一些肿瘤细胞和免疫细胞上。阻断这种蛋白质有助于增强免疫系统对黑色素瘤细胞的免疫反应。美国FDA在2020年批准其与MEK抑制剂cobimetinib（商品名：cotellic）和BRAF抑制剂维莫非尼联用，一线治疗携带BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者。阿替利珠单抗已得到中国药监局的批准上市，但其针对黑色素瘤的适应症仍在审批中。
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B）CTLA-4抑制剂
临床上适用于黑色素瘤治疗的CTLA-4抑制剂为伊匹木单抗，这种药物通常用来治疗无法通过手术切除或已经扩散到身体其他部位的黑色素瘤。在某些情况下，它也可以作为辅助治疗用于手术后的黑色素瘤患者，以降低癌症复发的风险。
伊匹木单抗针对黑色素瘤的获批适应症众多，它可作为单药治疗晚期（转移性）黑色素瘤，或与纳武利尤单抗联用治疗BRAF V600野生型/突变的不可切除或转移性黑色素瘤，此外它还可用于黑色素瘤的辅助治疗。伊匹木单抗已得到中国药监局的批准上市，但其针对黑色素瘤的适应症仍在审批中。
C）LAG-3抑制剂
Relatlimab是一种靶向LAG-3的免疫治疗药物，它可以与其他检查点抑制剂联用治疗无法通过手术去除或已经扩散到身体其他部位的黑色素瘤。
Relatlimab和纳武利尤单抗组成的组合治疗方案在2022年获得FDA批准用于治疗罹患不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。当前，relatlimab在中国的上市申请仍在审批中。
免疫检查点抑制剂药物的一些常见的副作用包括疲劳、咳嗽、恶心、皮疹、食欲不振、便秘、关节疼痛和腹泻。其他相对更为严重的副作用包括输液反应和自身免疫反应。
2. 白细胞介素-2
白细胞介素-2（IL-2）是对免疫系统具有多效性作用的关键细胞因子之一，它已被批准用于治疗转移性黑色素瘤。
IL-2可以在单独使用时让晚期黑色素瘤体积缩小，在检查点抑制剂等药物不再起效时，IL-2对于晚期黑色素瘤患者来说是另一个治疗选择。而对于早期黑色素瘤，IL-2可通过直接注射到肿瘤中（肿瘤内治疗）来防止肿瘤转移。
IL-2治疗往往伴随着诸多不良反应，因此在决定是否使用IL-2治疗时，患者和医生需要充分考虑这种治疗的潜在益处和副作用。IL-2的副作用包括流感样症状，如发烧、发冷、疼痛、严重疲劳、嗜睡和低血细胞计数。在高剂量下，IL-2会导致体内液体积聚，从而使人肿胀并感到异常恶心。由于其严重的副作用，高剂量IL-2只能在医院、或是有此类治疗经验的医学中心进行给药。IL-2肿瘤内治疗的副作用类似，但往往更加温和。
3. 溶瘤病毒疗法
病毒是一种可以感染和杀死细胞的微小生命体，一些病毒在实验室中经过改造，可以针对性地感染和杀死癌细胞。溶瘤病毒便是这一类病毒的代表，除了直接杀死细胞，病毒还可以激活免疫系统攻击癌细胞。
Talimogene laherparepvec（商品名：Imlygic，又名T-VEC）是一种已获批的溶瘤病毒疗法，可用于治疗无法通过手术切除的皮肤或淋巴结中的黑色素瘤。这种病毒被直接注射到肿瘤中，它可以缩小黑色素瘤，也可能缩小身体其他部位的肿瘤。FDA在2015年批准了该疗法的上市申请，用于初次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病灶的局部治疗。这款疗法暂时未在中国上市。
T-VEC的副作用包括流感样症状和注射部位的疼痛。
4. 其他类型的免疫疗法
其他适用于黑色素瘤的免疫疗法还包括卡介苗和咪喹莫特乳膏。卡介苗是一种可用于预防结核病的疫苗，它可以激活人体免疫系统以对抗癌症。在临床上，可以通过将卡介苗直接注射到肿瘤中来帮助治疗III期黑色素瘤。
咪喹莫特乳膏是一种以乳霜形式涂抹在皮肤上的药物，它可以激发针对皮肤癌细胞的局部免疫反应。对于面部敏感区域的早期（0期）黑色素瘤，如果手术可能会造成患者毁容，因此一些医生可能会使用咪喹莫特乳膏进行治疗。对于一些沿着皮肤扩散的黑色素瘤，它也是一种潜在的治疗选择。咪喹莫特乳膏不适用于更晚期的黑色素瘤。部分患者对这种乳霜可能会有严重的皮肤反应。
结语
总的来说，黑色素瘤的治疗在过去的几年中得到了显著的发展。以靶向治疗和免疫疗法为代表的新兴治疗模式为黑色素瘤治疗开辟了新的方向，科研人员在探究新的潜在治疗靶点和开发新型药物方面也在持续努力。值得注意的是，尽管这些进展给患者带来了希望，但黑色素瘤的预防和早期检测依然至关重要。因此，大众需要提高对这种疾病的认知和理解，同时科研人员也需进一步研究其发病机制和发展动力，以期在未来提供更为全面和有效的治疗方法。最后，随着个体化和精准医疗的发展，每位患者的治疗计划将更为精细化，我们期待这些多方面的努力将为黑色素瘤患者带来更好的生活质量和生存预期。