虽然人体“酸性体质”学说是十足的伪科学，但是很多肿瘤确实是“酸性体质”。这个早在1924年，德国生理学家Otto Warburg就发现了：与正常的细胞相比，即使在有氧的条件下，癌细胞也更倾向于能制造酸性环境的糖酵解供能。
来自德国美因兹大学的Tobias Bopp团队发现，肿瘤营造的酸酸的环境，对于肿瘤的生长是有大用处的。它可以改变巨噬细胞的功能，促进肿瘤生长，还可以抑制杀伤性T细胞的活性，给癌细胞制造一个不受免疫系统攻击的环境。更重要的是，研究人员还发现，只要阻断肿瘤酸性环境对巨噬细胞的影响，就可以解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。这项重要的科研成果刊登在《自然免疫学》上[1]。日本东北大学的三位科学家同期配发的评论表示，“肿瘤的酸性环境有助于癌细胞逃避免疫细胞的追杀，可能是对肿瘤‘酸性体质’的最接近真相的解释。”[2]
说起肿瘤细胞的免疫逃逸功夫，最为大家熟知的还是PD-1/PD-L1通路了。当然，大家也都知道靶向这个通路的药，只对一小部分患者有效。至于剩余的大部分患者为什么无效？正是目前研究的热点问题。就在大部分团队都在寻找新的免疫检查点的时候，Bopp团队盯上了Warburg在1924年提出的那个发现，他们注意到，近年来的研究表明：肿瘤细胞中高水平的糖酵解活动与癌症患者的不良预后相关[3]。不仅如此，免疫检查点抑制剂治疗糖酵解活性高的肿瘤效果也是不好[4-6]。于是他们就大胆地提出了自己的假设：肿瘤相关巨噬细胞可以感知酸化的肿瘤微环境，导致巨噬细胞极化，促进肿瘤生长。
我们都知道肿瘤在进行糖酵解的过程中，会产生大量的氢离子、乳酸和丙酮酸。正是这些物质塑造了肿瘤的“酸性体质”。剩下的问题就是巨噬细胞如何感受肿瘤的酸性环境，并作出相应的改变，最终促进肿瘤的生长。要回答上面的问题，就得开展细胞实验了。
研究人员先挑了两个细胞系：糖酵解活性高的黑色素瘤细胞和糖酵解活性低的肠癌细胞。之前的研究表明，细胞通过膜上的GPCRs（G protein–coupled receptor）感受胞外的酸碱变化（pHe），经过一些列的信号传递，细胞内的第二信使cAMP（环磷酸腺苷）的合成就会发生变化[7]。这一点儿，研究人员在黑色素瘤和肠癌模型中得到证实，黑色素瘤中的cAMP水平远远高于肠癌。cAMP水平的升高，直接导致黑色素瘤中编码ICER的基因表达大幅提升。而且在分析90多名患者的临床治疗结果与ICER表达水平之间的关系时，他们发现ICER的表达水平高与患者的预后差有关。不过遗憾的是，他们一开始使用的是TCGA数据库的数据，这个数据库没有具体告诉研究人员肿瘤里的ICER究竟来自肿瘤的哪种细胞。经过一系列的分析验证，最后研究人员发现肿瘤中ICER表达水平的变化主要来自于肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。也就是说，肿瘤的糖酵解活性高导致肿瘤微环境酸化，这个酸酸的环境被肿瘤相关巨噬细胞表面的GPCRs感知，这导致cAMP表达水平上升，进而让肿瘤相关巨噬细胞表达大量的ICER。
ICER究竟有何神通，为何它一变多，巨噬细胞就像变了个“细胞”似的，帮助癌细胞进展？研究人员仔细分析了ICER影响了巨噬细胞中哪些基因的表达。发现不少与非炎性巨噬细胞类型有关的基因高表达。非炎性巨噬细胞可是个十足的大魔头，之前就有研究表明，非炎性巨噬细胞作恶多端。例如，它可以抑制肿瘤环境中的炎症，促进肿瘤的生长[8-10]；诱导肿瘤中的单核细胞大量表达PD-L1，抑制杀伤性T细胞的活性[11]。之前的也有研究表明：肿瘤细胞可以通过将肿瘤内的巨噬细胞极化成非炎症型，抑制免疫系统对肿瘤的攻击[12]。而且之前科学家也已经证实，肿瘤产生的乳酸可以促进巨噬细胞极化成非炎性类型[13]。不过，这背后的机制并不明确；此外，肿瘤细胞产生的其他酸性物质是否也有这种作用，也无人知晓。因此，酸性环境诱导ICER升高，导致巨噬细胞极化成非炎性类型，让研究人员看到了一线希望。在后面的研究中，研究人员再次证实上述免疫逃逸过程是有“酸性体质”肿瘤特有的，那些没有“酸性体质”的肿瘤的免疫逃逸机制与此完全不同。同时，他们还证明：乳酸不是诱导肿瘤相关巨噬细胞表达ICER必需的，肿瘤细胞生成的其他酸性物质也有此功能。这就证明，肿瘤的这种免疫逃逸机制有一定的普遍性。此外，他们还观察到：在那些巨噬细胞大量表达ICER的肿瘤中，杀伤性T细胞的活性非常低。
如此看来，肿瘤即使在有氧的条件下也选择糖酵解供能，是有深刻的原因的。甚至，一些科学家认为免疫逃逸是肿瘤选择糖酵解背后的真正原因。让研究人员感到欣喜的是，当他们用MDL-12抑制cAMP的合成时，有效地抑制了巨噬细胞的极化，大幅增强免疫系统的抗癌能力。至于抑制这个路径的效果到底有多强？研究人员做了个小实验，当将MDL-12与CTLA-4抗体联合使用时，这个免疫检查点抑制剂竟然没能进一步增强MDL-12的效果。从这个侧面，可一窥此路径造成的免疫抑制之强大。无论如何，希望Tobias Bopp团队的这一发现，能帮助科学家开发出更强大的免疫治疗方法。
参考资料：
[1]. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature Immunology, 2018: 1.
[2]. Motohashi H. Tumors sweeten macrophages with acids[J]. Nature Immunology, 2018: 1.
[3]. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in human cervical cancers[J]. Cancer research, 2000, 60(4): 916-921.
[4]. Baseline Biomarkers for Outcome of Melanoma Patients Treated with Pembrolizumab[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(22): 5487-5496.
[5]. Prognostic role of lactate dehydrogenase in solid tumors: A systematic review and meta-analysis of 76 studies[J]. Acta Oncologica, 2015, 54(7): 961-970.
[6]. Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma.[J]. British Journal of Cancer, 2016, 114(3): 256-261.
[7]. Differential proton sensitivity of related G protein-coupled receptors T cell death-associated gene 8 and G2A expressed in immune cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102(5): 1632-1637.
[8]. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(1): 71-78.
[9]. p50 nuclear factor-κB overexpression in tumor-associated macrophages inhibits M1 inflammatory responses and antitumor resistance[J]. Cancer Research, 2006, 66(23): 11432-11440.
[10]. Trophic macrophages in development and disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2009, 9(4): 259-270.
[11]. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1[J]. Journal of Experimental Medicine, 2009, 206(6): 1327-1337.
[12]. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis[J]. Cell, 2010, 141(1): 39-51.
[13] Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid[J]. Nature, 2014, 513(7519): 559-563.