大量的吃肉饮酒，这可不是什么健康的生活方式。癌症、痛风、糖尿病等等，都跟这些不健康的生活方式有关。不过嘛，这类的研究，流行病学居多，机制探讨较少。今天就来带大家看看，不健康的饮食是怎么让你和2型糖尿病越走越近的。近日，哥德堡大学的Ara Koh和Fredrik Ba ckhed等研究发现，2型糖尿病患者的肠道细菌，会把食物（尤其是大鱼大肉）中的组氨酸代谢成咪唑丙酸，破坏胰岛素信号通路，造成胰岛素抵抗！这可能是2型糖尿病的病因之一。该研究发表在Cell上[1]。
肠道菌是近年来研究的热点之一，很多疾病，像什么结直肠癌、脂肪肝、过敏，都和肠道菌群有关[2]。2型糖尿病也是其中之一。肠道有益菌都是帮助控制血糖的“健康卫士”，那会不会有“坏”的肠道有害菌，会加重或诱发2型糖尿病呢？
肠道菌的种类太复杂了，研究人员决定从它们的代谢物入手。研究人员招募了5名肥胖的2型糖尿病患者和10名BMI相似的“健康”人，对他们的血液进行了代谢组学分析，发现在2型糖尿病患者的血液中，咪唑丙酸的浓度显著增高。咪唑丙酸是组氨酸的代谢物。以往的肠道菌研究，涉及的大多是膳食纤维的代谢物——短链脂肪酸，研究氨基酸代谢物的还真是少见。组氨酸呢，是一种半必需氨基酸，生长发育的时候必需要从外界摄入，到成年后就可以自己合成足够的组氨酸了。
研究人员又测试649名中年人血液里，咪唑丙酸和它的前体尿刊酸的浓度。果然，2型糖尿病患者的血液里咪唑丙酸浓度更高，不过它的前体尿刊酸，却没有显著差别。莫非尿刊酸到咪唑丙酸的这步转化不是在人体里进行的？那最可疑的就是肠道里的菌群了。研究人员首先在小鼠中进行了测试。正常饲养的小鼠相比无菌小鼠确实有更高的血液咪唑丙酸浓度。而口服抗生素也可以减少正常小鼠血液中的咪唑丙酸盐！
咪唑丙酸是肠道菌产生的，那2型糖尿病患者和正常人的肠道菌，在产生咪唑丙酸的能力上是不是有差别呢？研究人员在体外肠道模拟器中测试了不同人的肠道菌产咪唑丙酸的能力。加入组氨酸后1.5小时，2型糖尿病患者的肠道菌就开始产生咪唑丙酸，之后咪唑丙酸产量也是一路走高，而健康人的肠道菌几乎不产生咪唑丙酸。通过对产生咪唑丙酸的关键酶，尿刊酸还原酶的测序分析，研究人员找出了42株跟产生咪唑丙酸有关的菌株，其中有28株（67%）在2型糖尿病患者中富集！看来肠道菌产生的咪唑丙酸确实跟2型糖尿病有关。
不过要想把这个相关关系变成因果关系，还得搞清楚咪唑丙酸是怎么导致2型糖尿病的。研究人员给无菌小鼠注射了咪唑丙酸，把血液中的咪唑丙酸浓度提高，小鼠的糖耐量下降了，但对胰岛素水平、体重、白色脂肪重量、食物摄入都没有影响。在“代谢中枢”肝脏中，跟肝糖原水解释放葡萄糖有关的葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase），以及跟糖异生有关的磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶（PEPCK），表达量都随咪唑丙酸浓度升高而升高了。而跟脂代谢相关的酶的表达没有变化。肝糖原分解增加，糖异生增加，而胰岛素水平不变，这不就是2型糖尿病的直接病因——胰岛素抵抗吗？看来确实是咪唑丙酸导致了2型糖尿病。进一步的研究发现，咪唑丙酸通过激活mTORC1，降解胰岛素受体的底物IRS1和IRS2，抑制了胰岛素信号通路。
“我们的发现清楚地表明了肠道菌群和饮食之间的相互作用对于理解我们健康和疾病时的代谢有多么重要。”通讯作者 Ba ckhed表示，“这种物质可能不能解释所有的2型糖尿病，但可能有患者可以通过改变饮食或改变肠道菌群，减少丙酸咪唑的水平而获益。”那哪些食物中组氨酸含量多呢？最主要的就是各种瘦肉、奶酪和大豆了，螺旋藻里的组氨酸也不少[3]。这一下把高蛋白食物都包括了，还真是不好办。哪些2型糖尿病要特别限制这些食物的摄入，要限制到多少，还是看后续的研究吧。
肠道菌群还真是无处不在，什么病里都有它的身影，想搞清里面的机制也确实不易。
参考文献：
1. Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1[J]. Cell, 2018, 175(4): 947-961.e917.
2. J Gut microbiota associations with common diseases and preion medications in a population-based cohort. Nature communications 9 (2018).
3. https://www.myfooddata.com/articles/high-histidine-foods.php#histidine-rich-foods