锻炼被吹捧为增强骨骼质量，但是它究竟如何实现这一点是一个有争议的问题。如今，在一项新的研究中，来自美国达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院的研究人员发现锻炼诱导的一种激素激活在小鼠骨骼重建中起着至关重要作用的细胞。相关研究结果发表在2018年12月13日的Cell期刊上，论文标题为“Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors”[1]。
这些研究人员鉴定出这种称为鸢尾素（irisin）的激素的受体---整合素αV，并且发现鸢尾素影响小鼠中的骨硬化蛋白（sclerostin），其中在人类中，骨硬化蛋白是骨骼结构的一种主要的细胞调节因子。这项研究有可能让人们在未来开发出新的骨质疏松症（osteoporosis）治疗方法。在全球，骨质疏松症每年导致890多万例骨折。
论文通讯作者、达纳-法伯癌症研究所癌症生物学家Bruce Spiegelman说，“这些结果有可能在代谢、肌肉骨骼生物学和锻炼领域引发变革。我们证实鸢尾素直接作用于骨细胞（osteocyte），即骨组织中一种最为丰富的细胞类型。”
在小鼠和人类中耐力锻炼导致骨骼肌分泌的鸢尾素与骨骼强化、卡路里燃烧和认知改善有关。然而，它的存在曾经一度引起争议，而且它影响骨骼的机制是未知的。哺乳动物的骨骼经历不断的重塑。旧有的或受损的骨骼被新细胞替换，这一过程通常始于现有骨细胞的死亡或破裂。锻炼---以及鸢尾素---都能激活骨硬化蛋白，其中骨硬化蛋白是当给骨骼施加机械应力时，由骨细胞分泌的一种骨骼破裂因子。
Spiegelman说，“间歇性骨骼破裂似乎被理解为一种增强和重塑骨骼的信号。关于这一点的概念验证已经存在，这是因为用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素（PTH）也是一种骨骼破裂因子。”
人们已证实小剂量的鸢尾素能够改善小鼠的骨密度和骨强度。为了进一步研究鸢尾素的作用，这些研究人员给小鼠注射了鸢尾素6天。这种注射让血液中的骨硬化蛋白水平升高并增加这些小鼠的骨质。此外，经过基因改造后缺乏鸢尾素的小鼠不会患上骨质疏松症。
Spiegelman说，接下来的步骤将集中于优化不同版本的鸢尾素和鸢尾素抗体，“因此我们可能能够通过蛋白疗法来控制它的效果。我们正在研究它对脂肪组织和神经系统的影响”。他说，鉴定出鸢尾素的分子受体是寻找对这种激素作出反应的新型细胞和组织的重要一步。
要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性，以及价值和意义，我们还得从不太遥远的1998年说起。那一年，在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。他们团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一个叫做PGC-1α的分子，这个分子参与了棕色脂肪产热的调节[3]。在随后的10年中，Spiegelman团队研究做的不温不火，围绕PGC-1α也做了不少工作。其中，他们发现PGC-1α的表达受运动调节[4]，增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱[5]。这就在运动和健康之间架起了桥梁。
不过，推动我们认知升级的重大事件出现在2009年。当年4月9日，对全世界的胖子们而言，是极具历史意义的一天。那天，《新英格兰医学期刊》（NEJM）用3篇临床研究论文[6-8]，颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。三个研究团队首次证实，成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪，而且这种棕色脂肪在成人体内也有正常的生理功能。这三篇研究论文，让全世界研究肥胖的科学家意识到，调动人体的棕色脂肪有可能由于代谢类疾病的治疗，对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。
Spiegelman团队加快了研究的步伐。之前近30年的研究积累，也让他们近水楼台先得月。在2012年，Spiegelman团队宣布，运动诱导产生的PGC-1α，会刺激细胞产生一种叫做鸢尾素（irisin）的激素，鸢尾素作用于皮下脂肪，促进白色脂肪转化成米色脂肪[9]。这个研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。很快，在随后的研究中，科学家发现除了让脂肪米色化外，鸢尾素还被发现有保护神经[10]、增加皮质骨量[11]、减少骨丢失[12]等作用。
不过在什么样的运动能产生鸢尾素上，可以说是众说纷纭，有支持耐力运动的，有说抗阻运动才行的，还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的[13]。但要说产生鸢尾素最有效的运动，恐怕还是寒战了，毕竟鸢尾素的这条信号通路，本来是让人冷的发抖的时候，增加棕色脂肪的产热，保持体温[14]。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中，除了交感神经，还有鸢尾素的作用！既然鸢尾素的作用这么多，是不是打点鸢尾素就能当锻炼了？遗憾的是，这个想法非常天真，因为鸢尾素在血液中的的半衰期还不到1小时。
Spiegelman的团队明白，找到了鸢尾素，还不是终点，他们需要在细胞的表面找到鸢尾素的受体。一旦找到了这个受体，他们就可以靶向这个受体开发药物。其实早在2012年发现鸢尾素时，Spiegelman就注意到，鸢尾素在不同的哺乳动物中高度保守，小鼠和人类的鸢尾素100%完全相同。作为对比，胰岛素、胰高血糖素和瘦素，在小鼠和人类间的一致性分别只有85%、90%和83%。这样的高度一致性，一方面反映了鸢尾素高度保守的重要功能，另一方面也让Spiegelman猜测，它的作用很可能是通过一种细胞表面受体介导的。事实确实如Spiegelman所想。这次试验中，研究人员选用了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白，然后通过质谱等分析手段，确定了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。随后使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5就是鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上，整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素促进脂肪米色化的作用，鸢尾素促进脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的！
找到了鸢尾素的受体，Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体：“这样我们就可以通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。我们将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”其实鸢尾素irisin这个名字，来源于希腊神话中替众神向生灵传递消息的彩虹女神Iris，跟鸢尾这种植物没有直接关系，只不过鸢尾长得比较像彩虹罢了。
参考文献：
[1] Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors[J]. Cell, 2018, 175(7): 1756-1768. e17.
[3] A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis[J]. Cell, 1998, 92(6): 829-839.
[4] The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease[J]. Nature, 2008, 454(7203): 463.
[5] Increased muscle PGC-1α expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009: pnas. 0911570106.
[6] Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1509-1517.
[7] Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1500-1508.
[8] Functional brown adipose tissue in healthy adults.[J]. The New England Journal of Medicine, 2009, 360(15): 1518-1525.
[9] A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis[J]. Nature, 2012, 481(7382): 463.
[10] Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1α/FNDC5 pathway[J]. Cell metabolism, 2013, 18(5): 649-659.
[11] The myokine irisin increases cortical bone mass[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(39): 12157-12162.
[12] Irisin prevents and restores bone loss and muscle atrophy in hind-limb suspended mice[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 2811.
[13] Does iris (in) bring bad news or good news?[J]. Eating and Weight Disorders-Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity, 2018, 23(4): 431-442.
[14] Irisin and FGF21 are cold-induced endocrine activators of brown fat function in humans[J]. Cell metabolism, 2014, 19(2): 302-309.