於雷，王征，周俭，樊嘉
复旦大学附属中山医院肝脏外科；复旦大学肝癌研究所；教育部癌变与侵袭原理重点实验室
肝细胞肝癌（以下简称“肝癌“）是全球最常见的恶性肿瘤之一，一般预后差。据最新统计，全球每年新增和死亡的肝癌病例分别为84万和78万例，在恶性肿瘤发病率和死亡率中分别占据第六和第四位[1]。全球约有一半的新增患者在中国。中国国家癌症中心统计显示，肝癌分别位列中国恶性肿瘤发病率和死亡率的第四和第二位，在中青年人群中其发病率及死亡率排位更加靠前[2]。
肝癌临床处理的关键包括对高危患者常规筛查、早期发现、早期治疗。肝癌的根治性手段包括手术切除和肝脏移植以及局部毁损术等。但由于肝癌起病隐匿，绝大多数患者初次就诊时便处于进展期，从而丧失了根治性治疗的机会。
如何准确地进行分期，使患者能够接受合理的治疗，是提高肝癌临床疗效的一个重点。另一方面，近年来肿瘤靶向和免疫药物的不断出现，在一定程度上改善了晚期肝癌患者的生存状况。
肝癌诊疗目前全世界较为广泛遵循的指南是巴塞罗那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）系统。但在临床应用中，不少学者发现，BCLC分期并不一定适合所有患者，特别是针对BCLC B期患者治疗推荐的争论较多[3]。随着生物学研究的深入，我们逐渐了解到肝癌是异质性很强的实体肿瘤，不同的病因、不同的生活方式可导致肝癌生物学特征的巨大差异[4]。
因此，在立足大量循证医学证据基础上，国家卫生和健康委员会推出了中国原发性肝癌诊疗规范（2017年版），对肝癌的诊断及治疗提出了适合中国患者的路线图[5]。随着更多证据的积累，该项规范将在推广应用中不断完善。
肝癌根治性治疗仍然依赖外科手段，近些年在理念上和技术上都有所创新的是联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）。对于无法一期切除的肝癌患者，ALPPS提供了手术机会。该术式自创建以来，已在全球多个中心开展。中国报道了单中心迄今最大宗的肝癌病例回顾分析，以评价该手术的安全性和疗效[6]。但ALPPS作为一种创新的外科技术，其长期预后仍需大规模地进行论证。
由于肝癌术后复发转移严重降低了患者的生存率和生活质量，所以对于肝癌行根治性切除后介入治疗是否能使患者受益这个问题一直都有争议。2018年的一项随机对照试验提示，对于高危复发风险患者（肿瘤最大直径大于5 cm或多发肿瘤或病理有微血管癌栓）术后辅助介入治疗能够有效降低肿瘤复发，提高无瘤及总体生存率，且患者耐受性良好[7]。总体而言，肝癌诊疗在总结证据基础上更加精准是当前临床处理的一个亮点，新技术的推广则为改善肝癌预后进一步助力。
靶向治疗和免疫治疗在肝癌中的应用是2018年肝癌治疗的最大热点。索拉非尼是首款应用于不能手术切除的进展期肝癌的分子靶向药物，于2007年获美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床（2008年获中国国家食品药品监督管理总局[CFDA]批准）。自索拉非尼获批以来近十年时间，尽管肿瘤靶向药物蓬勃发展，但期间无肝癌靶向药物获批。直至2017年，终于开始有新的肝癌靶向治疗药物陆续被批准用于肝癌临床。
靶向药物
1. 瑞戈非尼是一个针对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、PDGFR-α/β、FGFR、KIT、RET, RAF-1和 BRAF的多靶点抑制剂。一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（RESORCE）指出，对于索拉非尼耐药的肝癌患者，使用瑞戈非尼可显著延长患者中位生存时间（瑞戈非尼 10.6月vs安慰剂 7.8月，P<0.0001），在无进展生存期及至复发时间上服用瑞戈非尼者均能显著获益[8]。瑞戈非尼于2017年4月及2017年12月分别被FDA及CFDA批准用于索拉非尼治疗无效的肝癌患者，成为首个进展期肝癌的二线治疗药物。
2. 仑伐替尼是一个针对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、PDGFR-α/β、KIT和RET的多靶点抑制剂。仑伐替尼和索拉非尼头对头、多中心、随机对照的3期临床试验（REFLECT）结果显示，对于无法手术切除的肝癌患者，中位生存时间仑伐替尼组为13.6个月vs索拉非尼组12.3个月，达到非劣效标准。仑伐替尼在客观缓解率（24.1% vs 9.2%，P<0.0001）、无进展生存时间（7.4月vs 3.7月，P<0.0001）、至复发时间（8.9月vs 3.7月，P<0.0001）方面显著均优于索拉非尼[9]。基于REFLECT试验结果，FDA于2018年8月、CFDA于2018年9月批准其在无法手术切除的肝癌患者中的一线应用。
3. 卡博替尼（cabozantinib）是针对MET、AXL以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3的多靶点抑制剂。一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（CELESTIAL）对卡博替尼在使用索拉非尼疾病进展，使用不超过两种全身治疗方法治疗的肝癌患者中的疗效进行评估，结果显示卡博替尼组的中位生存时间（10.2月vs 8.0月，P=0.005）、中位无进展时间（5.2月vs 1.9月, HR 0.44, P<0.001）、客观缓解率（4% vs 1%, P=0.009）[10] 显著高于安慰剂组。目前欧洲已批准其作为进展期肝癌索拉非尼治疗失败的二线治疗药物，但在中国尚未获批。
除传统的分子靶向药物之外，免疫疗法在肝癌治疗中的价值也不断体现。程序性死亡受体（PD-1）及配体（PD-L1）是目前免疫疗法中的明星分子。纳武单抗世界上第一个针对PD-1的治疗性单克隆抗体。在一项开放的、非对比性的、剂量递增-扩大的1/2期临床试验中（CheckMate
040），纳武单抗使进展期肝癌患者的客观缓解率达到了20%，疾病控制率达到67%。后续分析显示，在未使用索拉非尼的患者中，中位生存期达到28.6个月；在使用过索拉非尼的患者中，中位生存期为15个月[11]。因此，纳武单抗无论作为进展期肝癌患者的一线还是二线用药，都表现出了较为出色的疗效。基于这项研究结果，美国FDA于2017年9月批准纳武单抗在肝癌患者中作为索拉非尼治疗失败的二线用药。
帕博利珠单抗是另一个PD-1单克隆抗体。一项非随机、多中心、开放的2期临床试验（KEYNOTE-224）结果显示，帕博利珠单抗用于索拉非尼用药不耐受或进展的肝癌患者，其客观缓解率达到17%，44%的患者疾病状态稳定[12]。基于此研究结果，2018年11月美国FDA加速批准了帕博利珠单抗作为索拉非尼治疗失败的肝癌二线用药。
目前关于纳武单抗及帕博利珠单抗对肝癌的疗效证据来自于1/2期临床试验，仍需要3期临床试验结果进一步观察其疗效。除单药使用外，PD-1/PD-L1与其它靶向药物（如仑伐替尼、贝伐单抗等）联合使用治疗进展期肝癌以及作为辅助用药也是一个研究热点，相关的一些临床试验正在进行中。
结语
肝癌的发生发展是一个多环节、多步骤的复杂过程，提高疗效需要更加精准更加系统的临床解决方案。既往进展期的肝癌患者能够接受的治疗方法及其疗效有限，近年来蓬勃发展的靶向治疗及免疫治疗为这部分患者提供了更多的治疗手段和新的机会。对于有机会接受根治性治疗的患者，靶向及免疫治疗同样可以与之相辅相成，从而进一步提高疗效。可以预见，随着肝癌治疗理念的不断完善，新技术、新药物的出现，肝癌的疗效也将不断得以提高。
参考文献
[1]
Global cancer statistics
2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36
cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68:394-424.
[2] 陈万青, 孙可欣, 郑荣寿, et al. 2014年中国分地区恶性肿瘤发病和死亡分析. 中国肿瘤 2018;27:1-14.
[3] A snapshot of the effective indications and results of surgery for hepatocellular carcinoma in tertiary referral centers: is it adherent to the EASL/AASLD recommendations?: an observational study of the HCC East-West study group. Ann Surg 2013;257:929-37.
[4] Comprehensive and integrative genomic characterization of hepatocellular carcinoma. Cell 2017;169:1327-41.
[5] Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2017 Edition). Liver Cancer 2018;7:235-260.
[6] Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy for unresectable hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: a single center study of 45 patients. Ann Surg 2018. doi: 10.1097/SLA.0000000000002942
[7] Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-Related hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study. Clin Cancer Res 2018;24:2074-81.
[8] Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:56-66.
[9] Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018;391:1163-73.
[10] Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018;379:54-63.
[11] Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017;389:2492-502.
[12] Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018;19:940-52.
