新加坡Duke-NUS医学院的临床医生Jerry Chan博士在研究胎儿干细胞和基因疗法时，发现一个怪现象：胎儿好像「不太乐意」接受治疗，药物总是会受到来自胎儿体内的免疫排斥（1）。这似乎不大可能啊！毕竟教科书里还写着，「胎儿不会对免疫刺激做出反应」这样的教条呢（2）！更何况如果胎儿真有成熟的免疫系统，那么它们该如何与「异己」妈妈相处呢？难道两边儿的免疫系统不会打起来么？是该相信主流观点，还是相信自己的研究结果呢？
Chan博士选择了后者。于是他找到了Singapore Immunology Network（SIgN）的免疫学家Florent Ginhoux博士，决定搞明白这到底是怎么回事儿。终于，今天《自然》杂志刊登了Ginhoux博士和Chan博士团队的研究成果，它们确实在胎儿体内发现了一个有那么点儿特殊的成熟免疫系统（3）。据《自然》和《科学》的评论性文章介绍，这项研究将对流产、早产、糖尿病等自身免疫疾病、器官移植，以及子宫干细胞和基因治疗等产生巨大影响（2）。
一个研究的影响面竟然能有这么大？我们一起来看看他们是如何做的，究竟发现了什么？因为这个研究涉及到胎儿，存在一些伦理问题，所以Ginhoux博士和Chan博士先找到了Centralised Institutional Research Board of the Singapore Health Services，跟他们说明了事情的原委，并得到了批准。
于是他们研究了96例选择性流产，大小在12到22周的胎儿。首先通过流式细胞计以及基因分析检测了大量胎儿组织。结果在13周胎儿的脾脏，皮肤，胸腺以及肺中都发现了抗原提呈细胞（APC）的存在。随后，通过分析胎儿APC，研究人员惊奇的发现，胎儿的APC中存在着巨噬细胞，浆细胞样树突细胞，传统的树突状细胞等多种免疫细胞。并且，肠道以及皮肤的树突状细胞在16周后会逐渐转移到淋巴结，与第10周已经到达的T细胞相互作用。
那么，转移到淋巴结的树突状细胞能否激活T细胞呢？研究人员分离了17-22周胎儿的树突状细胞，和成人的树突状细胞进行体外实验。结果发现，在体外，胎儿树突状细胞同样可以识别病原体，并激活T细胞产生与成人树突状细胞相似的免疫反应。表明，在17周时，胎儿的免疫系统已经能够识别外源异物并且产生免疫反应。那么胎儿的免疫系统为什么特殊呢？
早前研究表明，胎儿在发育过程中，始终不会攻击来自母体的抗原（4）。既然17周时，胎儿的免疫系统已经成熟，这意味着，胎儿免疫系统成熟后，可能不会像成人的免疫系统那么具有攻击性，反而会抑制自己对母体的免疫反应。
为了探索胎儿是如何抑制自己的免疫系统。研究人员将胎儿树突状细胞或者成人树突状细胞与成人的T细胞一起培养时发现，与成人树突状细胞相比，胎儿树突状细胞会显著促进T细胞分化为调节性T细胞（调节性T细胞可以抑制免疫系统活性），同时也会抑制效应T细胞的增殖以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌。也就是说，胎儿树突状细胞既可以诱导T细胞分化为调节性T细胞，也能抑制效应T细胞的增殖以及免疫反应的产生，从而对免疫系统产生双重抑制。
通过进一步分析胎儿以及成熟树突状细胞的基因表达，胎儿免疫系统的特殊性被更好的体现了出来。在这两种树突状细胞中，有超过3000种基因的表达是不同的。研究人员对这些不同的基因进行分析发现，两种细胞表达的不同基因所介导的信号通路对于T细胞活性的调节是显著不同的。
在胎儿树突状细胞中，多种抑制免疫系统的信号通路被激活。其中，最主要被激活的通路就是产生精氨酸酶-2的信号通路。精氨酸酶-2会显著减少周围环境中的精氨酸的含量，而精氨酸又是T细胞产生TNF-α的必须氨基酸。并且，早有研究表明，精氨酸对于新生儿产生免疫反应是至关重要的（5）。所以大量精氨酸酶-2的表达，就会抑制T细胞发挥免疫活性。
为了进一步证明精氨酸酶-2就是胎儿抑制T细胞活性的关键。研究人员将大量胎儿树突细胞与成熟T细胞一起培养后，成熟T细胞产生TNF-α的能力显著受损。而在加入精氨酸，或者精氨酸酶特异性抑制剂后，T细胞产生TNF-α的能力又会恢复到正常水平。表明，精氨酸酶-2就是胎儿发挥免疫抑制的关键物质。并且，在加入精氨酸，或精氨酸酶抑制剂后，并没有抑制T细胞分化为调节性T细胞，也没有抑制其他促进免疫反应的物质表达，表明胎儿免疫系统还存在其他的未知机制，来调节免疫系统的活性。
这一发现简直让临床医生欣喜若狂。因为，既然胎儿树突状细胞产生精氨酸酶-2可以抑制胎儿免疫系统。那么，如果研究人员能够成功的改造成人树突状细胞，让其也来表达这种酶，抑制成人的免疫反应。那么一些让人棘手的免疫系统疾病，如自身免疫疾病，器官移植后的免疫排斥以及妊娠糖尿病等问题也可以轻松解决。
所以，科学就是这样，不断的推倒，不断的重建，才能不断的发展。Chan教授的团队敢于推翻了教科书的标准，才成功的向我们证明了胎儿特殊免疫系统的存在。才能为一系列临床上目前尚无较好治疗方案的免疫系统相关疾病，以及胎儿的产前治疗，提供新的治疗曙光。
参考资料：
1. http://www.thescientist.com/articles.view/articleNo/49663/title/Fetal-Immune-System-Operational-By-Second-Trimester/
2. http://www.nature.com/news/eye-opening-picture-of-fetal-immune-system-emerges-1.22144
3. Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2. Nature advance online publication.
4. The effect of tolerance to noninherited maternal HLA antigens on the survival of renal transplants from sibling donors. N. Engl. J. Med. 339, 1657–1664 (1998).
5. Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection. Nature 504, 158–162 (2013).