在全世界范围内，乳腺癌是女性发病率最高的癌种，死亡率也排在所有癌种的前几位。近年来，这种现象还有一路攀升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，在2012年，全球就已经有170万例新发病例，预计该病发病率将继续增长，在2025年可能超过1900万例（1）。
虽然因遗传导致的乳腺癌越来越被重视，但是实际上只有5-10％的乳腺癌是由遗传因素引起（2，3 ），余下的部分主要是由包括饮食、环境和生活方式等在内的因素导致的。尽管遗传之外的因素与癌症之间关系很难说清，但是科学家还是希望能在他们之间建立相对可靠的联系。在一定程度上，帮助女性降低患癌风险。这不，很多科学家就发现，饮食中脂肪含量过高，会增加雌激素活性（4，5），引起炎症（6，7），最终促进乳腺癌的发生。
科学家只建立了这种比较模糊的联系。高脂饮食对女性的影响到底有多大、多深远，以及如何影响的，科学家并不清楚。美国乔治城大学的Leena Hilakivi-Clarke博士带领团队在这个领域做了很多年深入的研究，2012年她们就发现孕期高脂饮食会增加雌性小鼠第一代（女儿）和第二代（外孙女）雌性患乳腺癌的风险（8）。而且她们也发现，高脂饮食确实是在表观遗传学层面改变了后代雌性的基因表达，导致她们患乳腺癌的风险升高。更可怕的是，这种改变竟可以传递两代。
那么，这种表观遗传学改变会有更深远的影响吗？比如说增加第三代雌性患乳腺癌的风险。带着这个问题，Hilakivi-Clarke博士带领团队又探索了5年。她们的研究成果再次发表，刊登在乳腺癌领域的著名期刊《乳腺癌研究》杂志上（9）。
她们发现，高脂饮食对雌性小鼠的影响确实是深远的，不仅第一代和第二代雌性后代患乳腺癌风险升高，第三代（外孙女的女儿）也难以幸免。更让人吃惊的是，对第三代雌性的影响与第一代相比，有过之无不及。与含脂肪量正常组的小鼠相比，孕期高脂饮食小组的第一代患乳腺癌风险提高了7.7%，而第三代则增加了13%。而且，第三代在基因表达层面的变化是第一代的3倍。这个数据确实是触目惊心。毕竟近年来以脂肪含量高著称的西方的饮食习惯，正逐渐在全球范围内蔓延。
在本次研究中，Hilakivi-Clarke博士准备了两种热量一样的食物，其中高脂食物41%的热量来自于脂肪（38.9%是玉米油，2.2%是大豆油），另一种16%的热量来自于脂肪（13.8%是玉米油，2.2%是大豆油）的食物作为对照组的食物。Hilakivi-Clarke博士表示，现在人类典型的饮食，脂肪含量在33%左右。
研究团队找了两组小鼠，在受孕之前都喂食脂肪含量低的食物。为了避免雄性在对后代的影响，两组小鼠配对的雄性小鼠是一样的。从小鼠受孕第10天开始，两组小鼠的饮食开始分别对待，一组高脂，一组低脂，一直喂养到受孕第20天为止（Hilakivi-Clarke表示，这大概相当于人类怀孕的低4个月到第六个月），然后高脂饮食小组恢复低脂饮食。两组的第一代出生之后，都一直喂食低脂食物；然后繁殖第二代，第二代也是一直喂食低脂食物；然后繁殖第三代，第三代还是一直喂食低脂食物。这中间，给两组小鼠配对的雄小鼠也是一样的。为了观察第一代和第三代患乳腺癌风险的变化情况，Hilakivi-Clarke和她的同事不得不使用致癌物质DMBA（7,12-dimethylbenz[a]anthracene） 诱导致瘤。然后评估小鼠肿瘤的情况。她们发现，在对照组中，第一代有58.3%的恶性肿瘤，第三代有64.3%的恶性肿瘤；在高脂饮食组，第一代有66%的恶性肿瘤，第三代有77.3%的恶性肿瘤。孕中高脂饮食确实提高了第三代雌性小鼠的患癌风险。
为了探究背后的分子生物学原因，研究团队取了小鼠乳腺组织，分析了小鼠乳腺组织中的基因表达的变化。在第一代雌性小鼠中，高脂饮食组小鼠乳腺组织中有1587个基因表达与低脂饮食小鼠不同；在第三代雌性小鼠中，高脂饮食组小鼠乳腺组织中有4423个基因表达与低脂饮食小鼠不同，相比第一代，翻了近两番。其中有48个基因表达的变化在两代小鼠之间是一致的。其中，高脂饮食组小鼠体内基因的变化会导致以下问题：患癌风险增加，对治疗的耐性增加，预后性差，癌症转移风险提高，免疫系统的抗癌能力降低。而低脂饮食组小鼠的基因表达变化：患癌风险降低，免疫系统的功能得到提升。两个不同饮食组的小鼠在基因水平的表现几乎刚好反过来。
Hilakivi-Clarke博士团队的研究初步证明，高脂饮食确实会改变雌性小鼠基因的表达，进而增加雌性后代患乳腺癌的风险。而且这种影响是深远的，目前来看至少可以波及到后面的三代雌性。虽然这是在小鼠体内完成的研究，但是之前的流行病学研究已经表明，高脂饮食确实与癌症发病率升高有关，所以这个研究对我们的饮食有一定的指导意义。我们可以在保证获取足够能量的同时，降低并均衡脂肪的摄入。
「现在已经有调查研究下显示，与没有怀孕的妇女相比，怀孕的女性在头六个月食用更多的脂肪。」Hilakivi-Clarke说（10），「现在女性患乳腺癌的比例越来越高，只有很少一部分能从遗传的角度解释，剩下部分我们不知道为什么。把这个现象和我们的研究结合起来看。我觉得我们要好好考虑下食物的问题。」
参考资料：
1、 Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359–86.
2、Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene. 2006;25:5898–905.
3、Genetic susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol. 2007;63:125–49.
4、A maternal diet high in n-6 polyunsaturated fats alters mammary gland development, puberty onset, and breast cancer risk among female rat offspring. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:9372–7.
5、Breast cancer risk in rats fed a diet high in n-6 polyunsaturated fatty acids during pregnancy. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1821–7.
6、Polyunsaturated fatty acids and inflammation. IUBMB Life. 2015;67:659–67.
7、Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology. Trends Mol Med. 2008;14:461–9.
8、High-fat or ethinyl-oestradiol intake during pregnancy increases mammary cancer risk in several generations of offspring. Nat Commun. 2012;3:1053.
9、Maternal intake of high n-6 polyunsaturated fatty acid diet during pregnancy causes transgenerational increase in mammary cancer risk in mice. Breast Cancer Research, 2017; 19
10、https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170703121008.htm
