熬夜的种种不良影响，我都快写成一个系列了！
这不，更重磅（吓人）的来了，一宿不睡，免疫也要崩溃啦。德国图宾根大学的Stoyan Dimitrov博士和其团队近日在《实验医学杂志》发表研究成果，发现该睡觉的时候不睡，会破坏人体内肾上腺素等的昼夜节律，导致其水平异常升高，抑制T细胞对靶标的粘附能力，T细胞和抗原结合受到影响，影响正常免疫功能。[1]
T细胞的正常工作流程应该是这样的。在机体受到病毒感染或有细胞发生癌变的时候，T细胞迅速反应，在淋巴和非淋巴组织中集合，在整合素的帮助下粘附在靶细胞上，与靶细胞形成免疫突触，精准“开炮”[2]。在过去的研究中，为了提高免疫，研究人员一直在想办法让T细胞和抗原粘结地更结实更有效率，研究重点都放在促进粘附上。但是，这边科学家努力让T细胞和抗原粘附得更紧，那边竟然还有一种抗粘附因子，在破坏T细胞和抗原的结合，引起免疫抑制。这种添乱的抗粘附因子就是Gαs偶联受体。我们熟悉的前列腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等[3,4,5]都是Gαs偶联受体激动剂，是降低T细胞粘附性的推手。
虽然激动剂的种类很多，但是它们的特点也挺好找的，就是在睡眠状态下，Gαs偶联受体激动剂会到达一天中的最低水平，表现出极强的昼夜节律[6]。那么，睡眠状态是否会影响Gαs偶联受体水平、进而影响T细胞的粘附力？想到这儿，Stoyan Dimitrov博士已经摩拳擦掌、跃跃欲试了。
Stoyan Dimitrov博士用巨细胞病毒激活T细胞，并用荧光标记了T细胞的粘附因子，可以更好地观察到整合素水平。在激动剂水平较低的情况下，病毒入侵之后，T细胞被抗原激活，诱导激活整合素来促使T细胞粘附在抗原上。几分钟之内就可以观察到整合素水平的上调，并且随着T细胞分化逐渐成熟，整合素水平逐渐升高，帮助T细胞和靶细胞粘附得更紧。但是如果加入外源激动剂，Gαs偶联受体水平升高，整合素的激活受到抑制，影响T细胞和抗原结合。而且，Gαs偶联受体还特别鸡贼地知道“挑软柿子捏”。在T细胞分化的早期阶段，整合素分泌较低，在Gαs偶联受体的抑制作用下弱小又无助，最容易受到激动剂水平上升的影响。而那些分化中期和晚期的T细胞，整合素分泌比较稳定，受到的影响就较小。
在接下来的试验中，研究人员验证了志愿者睡眠过程中激动剂水平的变化，并观察激动剂水平变化是否对T细胞的粘附及免疫功能造成影响。巨细胞病毒阳性的健康志愿者度过了好眠的夜晚（从晚11点-早7点），又在另一天晚上保持清醒，收集血液样本，检测激动剂水平、整合素的活化情况还有T细胞和靶细胞结合情况。
结果显示，在正常的睡眠过程中，T细胞和抗原的特异性结合表现出了明显的昼夜节律，并且和激动剂水平变化完全相反。当志愿者进入梦乡之后，激动剂水平逐渐降低，Gαs偶联受体活性随之降低，T细胞和抗原的特异性结合逐渐升高，在整个睡眠过程中都保持着较高水平，在早上6点，也就是睡醒之前，达到一天中的最高水平。
再来看看志愿者一宿没睡的时候。凌晨2点左右，这个本应酣睡的时间，被迫清醒的志愿者不仅要忍受瞌睡虫的骚扰，整合素的活性对比正常睡眠时也出现了明显落差。睡眠的缺失导致激动剂水平回升，抑制整合素的激活，原本奔向抗原的T细胞，由于粘附力不够无奈掉队。
至于那些还处在分化早期阶段、十分弱小的T细胞，在睡眠状态下也小小地扬眉吐气了一把。与被迫清醒状态相比，睡眠明显增加了早期T细胞和抗原的结合，增强了免疫。
研究结果告诉我们，在良好的睡眠过程中，T细胞的工作更有效率。反过来，仅仅几个小时的睡眠损失就足以降低T细胞的粘附能力。这提示着，睡眠具有提高免疫的潜力，对于长期睡眠受损的人来说，比如压力过大、抑郁，或者被迫无奈值夜班的小伙伴，就更加应该注意保护自己。同时，Gαs偶联受体及其激动剂对整合素的抑制作用，也揭示了一个新的免疫抑制机制。在肿瘤生长、感染或者缺氧条件下，关注Gαs偶联受体及其激动剂的水平，或许可以预估机体的免疫状态。
一宿不睡造成的影响越来越广，提醒您：某音千万条，生命第一条；熬夜不睡觉，亲人两行泪。
参考文献：
[1] Gαs-coupled receptor signaling and sleep regulate integrin activation of human antigen-specific T cells[J]. Journal of Experimental Medicine, 2019: jem. 20181169.DOI：10.1084/jem.20181169
[2] Intercellular adhesion molecule-1-dependent stable interactions between T cells and dendritic cells determine CD8+ T cell memory[J]. Immunity, 2008, 28(2): 258-270.DOI：10.1016/j.immuni.2007.12.016
[3] Beta2-adrenergic receptors mediate the differential effects of catecholamines on cytokine production of PBMC[J]. Journal of interferon & cytokine research, 2005, 25(7): 384-394.DOI：10.1089/jir.2005.25.384
[4] The anti-inflammatory effects of prostaglandins[J]. Journal of Investigative Medicine, 2009, 57(6): 703-708.DOI：10.2310/JIM.0b013e31819aaa76
[5] Dopamine controls systemic inflammation through inhibition of NLRP3 inflammasome[J]. Cell, 2015, 160(1-2): 62-73.DOI：10.1016/j.cell.2014.11.047
[6] Differential acute effects of sleep on spontaneous and stimulated production of tumor necrosis factor in men[J]. Brain, behavior, and immunity, 2015, 47: 201-210.DOI：10.1016/j.bbi.2014.11.017