糖皮质激素着实是一种让医生患者又爱又恨的药物。满月脸水牛背、类固醇性糖尿病、骨质疏松等等副作用众多，却因为其强大的抗炎抗过敏抗休克抗毒素作用，在很多时候不得不用。而肿瘤治疗中，糖皮质激素同样是一种必不可少的药物。无论是直接用来治疗恶性淋巴瘤，还是缓解肿瘤造成的脑水肿，亦或处理放化疗和免疫治疗的副作用，都不能少了糖皮质激素。另一方面，糖皮质激素的使用，却也会降低免疫治疗的效果。
最近，糖皮质激素又被发现可能会促进肿瘤转移。瑞士巴塞尔大学的Milan Obradović和Mohamed Bentires-Alj等研究发现，乳腺癌进展过程中，糖皮质激素的使用，会激活远处转移灶中的糖皮质激素受体（GR），增加肿瘤定植，降低荷瘤小鼠存活率。相关研究发表在Nature上[1]。这可能也是精神压力导致癌症恶化的原因。
肿瘤那么难治，很大一部分锅要甩给肿瘤异质性[2]。一个人身上，原发瘤和转移瘤，甚至同一个肿瘤里的不同部位，肿瘤的性质都有可能不同。特别是各种治疗靶点的表达的变化，让不同部分的肿瘤对治疗的敏感性不同，在治疗中很容易出现漏网之鱼[3]。除了影响治疗外，肿瘤的另一大杀手锏——转移，也跟异质性有关[4]，尤其是那些在早期就转移出来的转移瘤，分家分得早，往往跟原发瘤差异巨大[5]。
为了更深入地探究转移瘤中的异质性，Milan Obradović和Mohamed Bentires-Alj等展开了研究。研究人员将肿瘤细胞植入小鼠的乳房中，一段时间后切除原发瘤，观察转移瘤的生长情况，并对肺、肝、脾和卵巢等不同器官中的转移瘤，以及血液中的循环肿瘤细胞，进行了全转录组分析。通过对不同部位的转移瘤转录组的主成分分析，研究人员发现，这些转移到不同部位的癌细胞的转录组特征，跟它们所转移的部位，有很高的相关性。相比原发瘤，这些转移灶中的肿瘤细胞，在缺氧、各种代谢过程和mTOR信号相关的基因表达上，发生了很大的变化。进一步对这些基因上游的转录因子进行分析，研究人员发现，这些表达改变了的基因，很多都是由糖皮质激素受体（GR）调控的，莫非肿瘤转移还跟糖皮质激素有关？
GR与糖皮质激素结合后，进入细胞核，调控多种基因的表达。糖皮质激素受体平时待在细胞质中，与热休克蛋白90（HSP90）结合在一起，不能与DNA作用。而看到了糖皮质激素后，GR就抛弃了HSP90，与糖皮质激素一起进入细胞核，调控靶基因的转录。而在小鼠的肺转移瘤中，GR恰恰是处于细胞核中，再次证明了转移过程中GR的活化。除此以外，这些长出来转移瘤的小鼠的血液中，皮质醇（一种糖皮质激素）等应激激素，以及促进皮质醇分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，也比那些没长出转移瘤的小鼠高。而此前在转移性乳腺癌患者中的研究，也曾发现过同样的现象，血浆应激激素水平高于同龄健康人和肿瘤未转移的患者[6]。
出现肿瘤转移的小鼠，皮质醇和ACTH水平高于肿瘤没转移的小鼠，皮质酮差异不明显。为进一步研究糖皮质激素对肿瘤转移的作用，研究人员向小鼠体内注射了经糖皮质激素预先处理过的癌细胞。结果显示，地塞米松的预处理显著促进了癌细胞在肺中的定植。但如果敲除掉癌细胞中的GR，或者经过GR拮抗剂米非司酮处理，糖皮质激素的这一促进定植作用就消失了。
考虑到肿瘤治疗中，糖皮质激素类药物的广泛应用，研究人员测试了其对肿瘤化疗的影响。在小鼠乳腺癌模型中，接受地塞米松+紫杉醇治疗的小鼠，相比那些只使用紫杉醇的小鼠，肿瘤负荷增加了，总生存期减少了。地塞米松让紫杉醇化疗效果变差。在小鼠中，相比普通的肿瘤，GR的敲除没有对原发瘤的生长产生什么影响，只是减少了肿瘤转移。那些接种敲除了GR的肿瘤细胞的小鼠血液和肺中，循环肿瘤细胞比接种普通肿瘤的小鼠更多，但这些没了GR的循环肿瘤细胞却很难在组织中扎根，形成转移瘤，手术切除原发瘤后的生存期反倒更长。进一步研究发现，GR的激活增加了WNT5A的表达，从而激活了激酶ROR1，促进了乳腺癌的转移。而敲除了ROR1后，糖皮质激素的促转移作用也消失了。
以糖皮质激素为代表的应激激素，在焦虑、应激等等情况下，分泌都会增加[7]，或许这也是精神压力导致癌症恶化的原因。论文通讯作者Mohamed Bentires-Alj也表示：“这些发现强调了压力管理对患者的重要性。适度的运动和放松技术已被证明与提高患者的生活质量和更高的生存率有关。”
而对于临床治疗，或许在使用糖皮质激素对抗治疗副作用时，需要更慎重一些。不过很多时候，糖皮质激素类药物又是不得不用，真是让人头疼。或许联合使用ROR1抑制剂就可以在不得不用糖皮质激素时，避免其促进肿瘤转移的副作用。目前ROR1抑制剂KAN0439834正在研究中，还没有进入临床试验阶段。它到底能不能阻止糖皮质激素的促肿瘤转移作用，还有待进一步的研究给出答案。
参考文献：
1. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis[J]. Nature, 2019.
2. Cellular heterogeneity and molecular evolution in cancer[J]. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2013, 8: 277-302.
3. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(21): 2601-2608.
4. Origins of metastatic traits[J]. Cancer cell, 2013, 24(4): 410-421.
5. The role of tumour heterogeneity and clonal cooperativity in metastasis, immune evasion and clinical outcome[J]. BMC medicine, 2017, 15(1): 133.
6. Elevated basal cortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioral challenge in women with metastatic breast cancer[J]. Psychoneuroendocrinology, 1996, 21(4): 361-374.
7. Stress, glucocorticoids and memory: implications for treating fear-related disorders[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2017, 18(1): 7.
