帕金森病是一种慢性中枢神经系统退行性疾病，主要影响运动系统，晚期还会出现痴呆、抑郁问题，威胁着数百万人的健康。同阿尔茨海默病一样，帕金森病也是个药物研发的一个大坑，目前也没有有效的治愈手段。不过，与阿尔茨海默病这个耗费了数千亿美元的天坑相比，帕金森病的药物研发却有峰回路转的一天……
最近，西奈山伊坎医学院的岳振宇教授团队发现，一种已经被批准的药物腺苷基钴铵（维生素B12，VB12）可能具有治疗帕金森病的作用。他们证实，VB12能够专一性地抑制在帕金森病中起着重要作用的LRRK2激酶，保护神经元，部分恢复期功能。而且，VB12是一种机制全新的LRRK2抑制剂，在专一性、抑制效率、突破血脑屏障的能力、进入细胞的方式以及副作用上都有不俗的优势。结合帕金森病患者缺乏VB12的流行病学证据，相信这次的发现将为帕金森病的治疗开辟新的道路。相关论文发表在著名学术期刊《细胞研究》上[1]，论文的第一作者是Adam Schaffner博士。
目前，人们对帕金森病的认识还不是很透彻。帕金森病患者的一个典型特征是大脑特定区域的多巴胺能神经元丢失，多巴胺分泌大幅减少。现有的治疗方法只能减轻症状，却不能阻止病情的发展[2]。
后来，人们发现一个叫LRRK2的基因突变，会使得LRRK2蛋白激酶过度活跃，引发各种胁迫，具有严重的神经毒性，可能是引发帕金森病的重要原因。随后又有研究发现，没突变的正常LRRK2蛋白也在帕金森病的发生中起着重要作用。因此，抑制LRRK2蛋白是目前治疗帕金森病的热门方向[3]。由于LRRK2蛋白是一个激酶，需要ATP来发挥作用，所以当前抑制剂主流是阻止ATP与LRRK2蛋白结合。但之前的LRRK2抑制剂普遍存在一些问题，如特异性不足、无法通过血脑屏障、有一定毒性等[4]。突变使LRRK2被过度激活，引发细胞毒性。面对这种局面，岳振宇教授团队也在积极寻求解决的办法。
他们从小鼠大脑组织中提纯了LRRK2蛋白，在体外对2080种已被FDA批准的药物，进行高通量筛选。从这些药物中还真找到了优异的LRRK2抑制剂，而且还是大家很熟悉的VB12（商品名叫腺苷基钴铵，AdoCbl）。在人类细胞中，VB12对LRRK2激酶的抑制同样有效，抑制效率很高。而且，无论是突变体形式还是野生型形式的LRRK2蛋白，都会被VB12抑制。随后，他们还发现VB12抑制LRRK2激酶的机制，与之前的抑制剂都不一样。VB12会直接结合到LRRK2激酶上，阻碍其与底物发生作用。并且还能改变LRRK2激酶的构象，阻止其变成二聚体，而二聚体形式被认为与激酶活性关。这个全新机制的发现，也为我们未来开发新的抑制剂药物，提供了更多的选择。
当然，重点是要看VB12对受到突变的LRRK2激酶毒害的神经细胞，是否具有保护作用。研究人员分别在线虫和果蝇模型中都证实，VB12能降低LRRK2蛋白的活性，拯救多巴胺能神经元的衰退表型。而且行为学实验也证实，这些动物的病症被减缓。随后，他们构建了LRRK2突变的帕金森病小鼠模型，检测VB12对哺乳动物的治疗效果。发现VB12能抑制神经元的凋亡，并且浓度越高，效果越好。进一步检测还发现，VB12能挽救受损神经元分泌多巴胺的能力。而且，VB12对靶标蛋白的选择很专一，在各个动物中都没有发现会引起明显的副作用。以上结果都表明，VB12是一个非常有潜力的治疗帕金森病的药物。VB12能阻止LRRK2突变引起的细胞凋亡。
不仅如此，之前就有研究发现，人体中VB12的缺乏与帕金森病息息相关。VB12在人体中发挥着重要的生理功能，缺乏VB12会导致多种神经系统疾病，而帕金森病患者常出现VB12水平低的现象[5，6]。最近的一项研究还表明，低水平的VB12与帕金森病更严重的预后有关[7]。我们还报道过肠道微生物失调与帕金森病有关，而VB12的吸收需要肠道微生物的帮助。VB12作为人体的必需物质，本身就具有穿透血脑屏障的能力，而且细胞上就有VB12的跨膜转运通道，它能无阻地进入细胞。这些证据都表明，VB12对治疗帕金森病具有巨大的潜力。
目前，由于各种各样问题的存在，针对LRRK2激酶的抑制剂还没有能够进入临床应用的。VB12这个优秀LRRK2抑制剂的发现，将为帕金森病患者带来新的希望，最终还是要看临床试验的结果。
需要提醒的是，目前人们还不清楚中枢神经系统对VB12的利用效率到底如何，这影响着用VB12治疗的真正潜能和所需要的剂量。因此，目前还需要更多的人体研究，临床试验恐怕还不能马上进行。并且在临床试验证实前，帕金森病的治疗应当谨遵医嘱。
参考资料：
[1] Vitamin B12 modulates Parkinson's disease LRRK2 kinase activity through allosteric regulation and confers neuroprotection. Cell Research, 2019, 0:1–17; https://doi.org/10.1038/s41422-019-0153-8
[2] Parkinson's disease. Lancet 373, 2009, 2055–2066.
[3] A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2–q13.1[J]. Annals of Neurology, 2002, 51(3): 296-301.
[4] MLi-2, a potent, selective and centrally active compound for exploring the therapeutic potential and safety of LRRK2 kinase inhibition[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 355(3): 397-409.
[5] Vitamin B12, demyelination, remyelination and repair in multiple sclerosis[J]. Journal of the Neurological Sciences, 2005, 233(1): 93-97.
[6] Levodopa-Associated Increase of Homocysteine Levels and Sural Axonal Neurodegeneration[J]. JAMA Neurology, 2004, 61(5): 657-660.
[7] Vitamin B12 and Homocysteine Levels Predict Different Outcomes in Early Parkinson's Disease[J]. Movement Disorders, 2018, 33(5): 762-770.
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