世界上没有神药，如果有，那可能是二甲双胍。
2017年，时值二甲双胍诞生60周年，欧洲糖尿病学会（EASD）在官方会刊Diabetologia上一口气连发12篇综述为其“庆生”[1]，细数了从一棵草、到一颗药的逆袭之路。老骥伏枥，志在千里，二甲双胍六十岁之后继续奋发图像，除了降血糖之外的种种应用依旧不断被发现，“神药”的声名渐隆。时间到了2019年4月，这次轮到了JAMA来谈二甲双胍了。
JAMA此次刊发的文章[2]首先介绍了二甲双胍的历史，随后回顾了其在作用机制、临床应用及安全性方面的进展，最后重点介绍了二甲双胍在具体应用时的起始方案、使用障碍和替代方案，更新了人们对于二甲双胍的认知。
二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，也是世界上最常用的治疗药物之一，既可单独使用，也可与胰岛素或其他降糖药联合使用。二甲双胍属于双胍类药物，来源于山羊豆/法国丁香（Galega officinalis），自20世纪50年代以来就广泛应用与糖尿病的治疗之中[3,4]。与二甲双胍一同出现的其他的两种双胍类药物由于容易引起乳酸性酸中毒，目前已经退出了临床。当年，二甲双胍也曾受到连累，一度被从美国市场撤下，但随后被证明能安全有效地降低血糖水平，因此又在1995年被重新引入。
为了使二甲双胍达到最佳的效果，需要明确了解其疗效、剂量、安全性和可用的替代方案。
1.作用机制
在动物和人类中的研究表明，二甲双胍主要通过阻断肝脏内线粒体的氧化还原过程来抑制糖异生，从而起到降糖的作用。然而，人们尚未完全了解二甲双胍的起效原理，这一药物的作用机制可能是多方面的，比如二甲双胍被证明具有胰岛素增敏作用，还可能通过多种机制作用于肠腔。
2.临床应用
二甲双胍主要用于2型糖尿病患者降低血糖，同时不会引起低血糖或体重增加[5,6]，其使用得到了临床试验的支持。在新诊断患者的强化血糖控制以及标准血糖控制研究中发现，使用二甲双胍的超重患者，与传统的饮食治疗相比，其心肌梗死发生绝对风险降低7％，死亡绝对风险降低7.1％[7]。
上述研究[7]的样本量较小且研究开展的时间较早，在1977-1991年间产生的证据被认为与当前的临床现状不大相符，因此二甲双胍与心血管疾病以及死亡风险降低的关系被认为证据支持较弱。此外，在该研究中还包括了已经开始服用磺脲类药物的亚组，在随机接受二甲双胍强化治疗之后，发现二甲双胍组的绝对死亡风险增加11.2%，不过作者认为这一发现的偶然性因素更大。
进一步的荟萃分析和其他小型研究总体上并没有发现二甲双胍会增加患者的死亡风险，但仍需要进一步的大型临床试验，以证明患者能够从中获益[7,8]。在糖尿病前期的高风险患者中，二甲双胍降低了这一人群患糖尿病的风险，其绝对风险降低了7.2％并且还能适当减轻体重[9]。
此外，还有（较弱的）证据支持二甲双胍可治疗多囊卵巢综合征（PCOS）和妊娠期糖尿病[10]，但尚无临床证据支持二甲双胍的其他用途，比如预防癌症和延缓衰老等。
3.安全性
60年来，临床经验和研究数据几乎没有发现二甲双胍有明显的心、肝、肾等安全问题。最主要的安全问题可能是二甲双胍引起的乳酸增加，似乎会导致乳酸酸中毒。因此对于有乳酸性酸中毒风险因素的患者，如肝功能损害、心力衰竭和慢性肾脏病（CKD）等，不鼓励/建议使用二甲双胍。不过，临床经验显示，只有一小撮严重肝、心或肾功能不全的患者使用二甲双胍才会有危险[5,11]。
3禁忌症和注意事项
美国食品药品管理局（FDA）最近更新了对二甲双胍在CKD患者中使用禁忌。现在认为，肾小球滤过率（eGFR）在45～60 mL/min 的患者中能够以二甲双胍起始治疗；eGFR在30～45 mL/min 的患者，只要密切监测肾功能，就能继续使用二甲双胍。注意，当eGFR低于30 mL/min 时，二甲双胍仍然是这些患者的禁忌症[3]。严重的CKD患者可能会由于肾脏清除二甲双胍的能力不足，导致血药浓度过高，出现乳酸性酸中毒，但二甲双胍本身并不具有毒性。
FDA标签强调，在为急性心力衰竭患者开具二甲双胍处方时应当谨慎，“尤其是在伴有低灌注和低氧血症的患者中”；对于稳定的代偿期心力衰竭以及终末器官灌注足够的患者中，使用二甲双胍似乎是安全的。FDA标签二甲双胍可能导致“乳酸清除受损”也引起了人们对二甲双胍相关肝功能衰竭的担忧。不过，在患有慢性肝病，但肝功能保持稳定的患者中，没有证据表明二甲双胍会增加肝功能衰竭的风险[11]。
由于碘造影剂可能会损害肾功能，FDA标签建议在eGFR低于30 mL/min、有心力衰竭病史、肝功能衰竭或任何使用动脉内造影剂的患者使用碘造影剂之前停用一段时间的二甲双胍。
4.其他使用障碍
多达25％的患者在使用二甲双胍期间或会产生不良反应，不良反应主要集中在腹泻和恶心。有限的证据表明，以500 mg/d的剂量起始，缓慢增量并选择长效缓释制剂可以减轻胃肠道不良反应[12]。由于二甲双胍的降糖作用依赖于剂量，同时临床试验的证据表明用药剂量可以达到2550 mg/d[7]，因此在患者可以耐受的情况下，二甲双胍的剂量可以增加到2000 mg/d。如果用药期间出现不良反应，医患应该共同寻找不良反应和降糖效果之间的平衡点。
二甲双胍使用的其他障碍还包括药物的大小、药物的气味，偶尔还会收到费用的限制。对于临床医生而言，药物制剂的问题虽然难以解决，但药物的成本不应成为合理用药的障碍，因为患者自费购买1个月的缓释二甲双胍，只需4.4美元（约合人民币29.5元）[6]。
5.替代方案
近来出现的新型药物或可被考虑用作一线降糖药物的替代选择。二甲双胍心血管益处的主要依据来自于近30年前进行的一项临床试验的研究结果，而相比之下钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的安全性和心血管益处则已经得到了大型临床试验证据支持[6]。这些药物在减轻体重的同时，低血糖事件风险更低，因此它们能与二甲双胍优势互补。
然而，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂等新型药物主要是在已确诊患有心血管疾病、同时已经开始服用二甲双胍的患者中开展的研究，目前暂无强研究证据支撑这些新药是否能为“从未用过任何药物”或为“心血管风险较低/无”的患者带来明显获益。此外，这2类药物上市时间较短，目前尚不清楚其长期安全性，悬而未决的问题包括：SGLT-2抑制剂使用期间血糖正常的糖尿病酮症酸中毒以及截肢风险、GLP-1激动剂使用期间的急性胰腺炎。相比之下，二甲双胍具有长达数十年的临床安全使用经验，两项大型临床试验中的安全性数据显示，随访时使用已经达到10年以上[7,9]。
各国指南仍更青睐二甲双胍作为大多数患者的一线药物，因为二甲双胍比新药具有安全、有效和显著的成本优势[4,5]。对于二甲双胍禁忌或不可耐受的患者，可以考虑使用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，但应注意个性化治疗方案。对于不能使用二甲双胍，但也无法负担高昂治疗费用的患者而言，磺脲类药物仍然是重要选择之一。
总 结
二甲双胍对于大多数患者而言仍然是2型糖尿病的一线药物治疗手段。虽然治疗的不良反应很常见，但可以通过仔细的剂量滴定、与患者的良好沟通以及长效缓释制剂来减轻。二甲双胍和其他替代用药方案相比最主要的优势在于其令人确信的安全数据和较低的用药成本。
参考文献
[1] 60 years of metformin use: a glance at the past and a look to the future. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1561-1565. doi: 10.1007/s00125-017-4343-y.
[2] JAMA. Published Online: April 22, 2019. doi:10.1001/jama.2019.3805.
[3] The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1577-1585. doi: 10.1007/s00125-017-4342-z.
[4] Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm? No! Metformin Should Remain the Foundation Therapy for Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1128-1132. doi: 10.2337/dc16-2372.
[5] FDA.Label information: glucophage tablets and glucophage XR extended-release tablets. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/020357s037s039,021202s021s023lbl.pdf Accessed April 23, 2019.
[6] American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care. 2019 Jan;42(Suppl 1):S90-S102. doi: 10.2337/dc19-S009.
[7] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.
[8] Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1620-1629. doi: 10.1007/s00125-017-4337-9.
[9] Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403.
[10] Role of Metformin in Women's Health: Review of Its Current Place in Clinical Practice and Emerging Indications for Future. Obstet Gynecol Surv. 2016 May;71(5):307-17. doi: 10.1097/OGX.0000000000000312.
[11] Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017 Feb 7;166(3):191-200. doi: 10.7326/M16-1901
[12] Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes Obes Metab. 2017 Apr;19(4):473-481. doi: 10.1111/dom.12854.