约翰霍普金斯大学Ted Dawson教授团队的一项研究让人震惊到了。他们基于自己开发的全新小鼠模型，首次给“帕金森病起源于肠道”提供了完整、坚实的证据。
Dawson教授团队将病原蛋白α-突触核蛋白注射到小鼠的十二指肠和胃的肌肉层之后，他们观察到有害的α-突触核蛋白顺着迷走神经扩散进入大脑，导致产生多巴胺的神经元大量死亡，最终小鼠表现出认知和运动障碍等帕金森病症状。切断迷走神经可以阻止有害的α-突触核蛋白进入大脑，避免帕金森病症状的出现。Dawson教授团队的这项重要研究成果，于近日刊登在《细胞》旗下的著名期刊《神经元》上。
说起这个帕金森病的“肠道起源假说”，我们不得不把时间往回倒推16年。
2003年，任职于德国歌德大学的解剖学家Heiko Braak在不怎么引人注意的期刊Neurobiology of Aging上发表了一篇论文[2]。奠定了帕金森病的分期理论，现在是神经科医生必须掌握的技能；也是基于这篇论文的研究成果，“帕金森病起源于肠道”这个惊世骇俗的假说才被大众所熟知。
Braak提出这个假说的过程并不是那么容易。据说，当时他老人家整日泡在实验室研究帕金森病患者大脑及周围神经系统的变化，开始也是被各种不同表现形式折腾的晕头转向。
帕金森的病理学最初起源于胃肠道，而它们又会通过遍布胃肠道的迷走神经逆行进入大脑，最终导致病发。
例如，2018年一项发表在《科学·转化医学》上的研究[3]，发现阑尾切除竟与帕金森发病风险降低19.3%相关，肠道起源说再添力证。2017年《神经病学》杂志也发表过一项研究[4]，显示那些迷走神经被切断的人，帕金森发病风险竟然降低了32%。东北大学李家驿教授团队于2014年，在小鼠模型中首次证实，将帕金森病患者脑中异常折叠的α-突触核蛋白注射到小鼠肠道，确实能够沿着迷走神经进入大脑[5]。不过，这个研究没有探讨这个现象对帕金森病理学的影响，稍显不足。
在Dawson教授看来，上面的所有证据都不够充分，帕金森病的“肠道起源假说”还差最后的临门一脚。Dawson教授认为，这最后的一脚，得靠合适的小鼠模型来完成。历经数年的研发，那个合适的小鼠模型终于出现了。
有了合适的小鼠模型，Dawson团队做的第一件事情就是在小鼠身上重现Braak在2003年的发现。
他们首先将有害的α-突触核蛋白注射到小鼠的十二指肠和胃的肌肉层，然后在1月、3月、7月和10月，用免疫组化的方法，分别观察小鼠外周神经和大脑中有害α-突触核蛋白分布和水平。确实发现有害α-突触核蛋白随着时间的推移，逐渐扩散到小鼠大脑。如果切断小鼠的迷走神经，有害α-突触核蛋白就不能进入小鼠的大脑。如果小鼠体内编码α-突触核蛋白的基因被敲除，丧失自主合成α-突触核蛋白的能力，有害α-突触核蛋白也不能扩散到大脑有害α-突触核蛋白具有朊病毒的特点。最关键的部分是，在有害α-突触核蛋白通过迷走神经扩散到大脑之后，研究人员不仅观察到了分泌多巴胺的神经元大量死亡。他们还观察到，小鼠表现出于帕金森病相似的认知和运动功能障碍和焦虑等症状。
总的来说，这项研究表明错误折叠的α-突触核蛋白可以沿着迷走神经从小肠传播到大脑，阻断传播途径可能是预防帕金森病的关键。此外，这个研究也证明，他们开发的小鼠模型是研究帕金森病的合适模型。
不过，Dawson团队更感兴趣的是，有害的α-突触核蛋白究竟是如何跨越迷走神经的万水千山，最终杀到大脑的。如果能找到有害的α-突触核蛋白穿越的机制，或许就找到了预防或治疗帕金森病的钥匙。
参考资料
[1] Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease[J]. Neuron, 2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.035
[2] Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease.[J]. Neurobiology of Aging, 2003, 24(2): 197-211.
[3] The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2018, 10(465).
[4] Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register–based matched-cohort study. Neurology, April 2017；DOI: 10.1212/WNL.0000000000003961
[5] Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats.[J]. Acta Neuropathologica, 2014, 128(6): 805-820
