压力大绝对不是好事，它本身，山大的压力下又。最重要的是，……
《自然医学》杂志上一项来自国人团队的新研究让人感觉更扎心了[1]。科学家证实，精神压力会重编程树突状细胞，抑制抗肿瘤免疫应答，最终导致化疗和免疫治疗效果变差。研究通讯作者是来自苏州系统医学研究所的马瑜婷研究员和Guido Kroemer荣誉教授。
其实心理压力与癌症之间的关系，此前的研究就已经初见端倪了。根据2017年的一项设计16万人的荟萃分析显示，自我报告的心理压力在流行病学上与多种癌症死亡相关[2]。
不过癌症本身是一种高度异质性的疾病，在患者对自己的主观认知之外，遗传因素、各种环境要素、患者个体的差异使得每个病例都各有不同，去验证心理因素与癌症发生、发展和治疗反应之间的关系也就变得不那么容易了。
另外，就是我们对癌症治疗认知的变化了。
癌症的传统三大治疗手段是手术、放疗和化疗，之后有了靶向治疗。这些治疗的逻辑主要是抑制癌细胞的增殖或杀死癌细胞，简而言之，是针对癌细胞本身的。
而近年，我们对癌症治疗的认知有了新的变化。很多治疗的效果实际上在治疗结束之后仍然持续，这是由于药物或辐射的治疗也激活了体内的免疫系统[3]，进而带来了长期的缓解。比如说蒽环类化疗药和奥沙利铂就具有类似的机制。
当把目光放到整个免疫系统，心理压力与癌症的关系就很好理解了。毕竟免疫会受到各种神经内分泌因素的影响，包括多种神经递质、神经肽和激素，自然也包括在心理压力状态下会激增的糖皮质激素[4]。
那么具体来说，心理压力对癌症治疗的影响是什么样的呢？这就是今天这项研究要讨论的问题了。
研究者建立了一个小鼠模型，社交失败（SD）会导致长期的焦虑和抑郁状态，然后利用药物诱导非小细胞肺癌，并用奥沙利铂治疗。
与对照组相比，SD小鼠肺部肿瘤的数量更多，肿瘤负荷也更高；另外，SD小鼠化疗的效果也更差。同样的，SD小鼠对PD-1阻断和癌症疫苗的响应也比对照组更差。
可见，心理压力大的小鼠更容易患上癌症，也更难被治疗。
那么，SD小鼠到底发生了什么呢？
研究者发现，在经过化疗治疗之后，对照组小鼠体内的干扰素β水平会升高，但是SD小鼠体内并没有发生这样的现象。除了干扰素β，一些其他的细胞因子和趋化因子，比如说白介素15、白介素23A、CXCL10等等都受到了影响。
看来，心理压力是真的“山大”，把免疫系统都压倒了呀。
研究者自然而然地把目光放到了各种神经内分泌介质因素上。SD小鼠血浆内的皮质酮比对照组明显要高，血清素和肾上腺素更低，同时糖皮质激素也有一个长时间的升高。
研究者尝试给SD小鼠使用糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮（MIFE），果然抵消了SD诱导的免疫抑制，明显改善了化疗、癌症疫苗和PD-1抗体的治疗效果。
通过进一步探索，研究者找到了整个通路的关键，树突状细胞中的糖皮质激素诱导转录调节因子Tsc22d3。心理压力诱导的皮质酮上调会增强树突状细胞中Tsc22d3的表达，抑制树突状细胞的抗肿瘤免疫应答。
研究者还在人类患者的队列中进行了验证。与年龄和性别匹配的健康志愿者相比，结直肠癌或非小细胞肺癌患者血液中的皮质醇水平更高，他们外周血单核细胞中的Tsc22d3转录水平也更高。另外，根据情绪状态问卷，高皮质醇浓度与消极情绪有关[5]。
另外，在多种人类癌症类型中，都发现肿瘤浸润免疫细胞中存在Tsc22d3表达，特别是在肺癌、消化道癌症和黑色素瘤中。研究者也发现Tsc22d3的高表达普遍与不良预后有关。
哀叹压力大的社会人儿真不容易之余，这项研究也给了我们三大启示。
一、糖皮质激素类药物是临床癌症治疗的常用药物，但是它的应用会影响到免疫治疗的效果，出于对肿瘤有效控制的权衡，糖皮质激素的使用还需要进一步的详细解答。
二、心理压力和情绪会对免疫系统产生如此之大的影响，癌症患者的心理干预也是治疗重要的一环。
三、Tsc22d3的作用，其实与PD-(L)1通路类似，是一种全新的免疫检查点，或可用于癌症治疗。
参考资料
[1] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0566-4
[2] Psychological distress in relation to site specifc cancer mortality: pooling of unpublished data from 16 prospective cohort studies. BMJ 356, j108 (2017).
[3] Immunological efects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. Cancer Cell 28, 690–714 (2015).
[4] Immune regulation by glucocorticoids. Nat. Rev. Immunol. 17, 233–247 (2017).
[5] A POMS short form for cancer patients: psychometric and structural evaluation. Psychooncology 11, 273–281 (2002).
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