《细胞代谢》上的一篇论文表示，瘦素并不能帮胖子少吃变瘦，反而是肥胖相关代谢障碍的罪魁祸首。
这项研究可以说明，为什么瘦素有让人少吃多消耗的功能、但在临床上却不能有效治疗肥胖，同时也提出，适当降低瘦素水平可以恢复机体对瘦素的敏感性，帮助减少体重增加。看来临床上该做的不是增加瘦素而是帮胖子们减少瘦素啊~
现在说到肥胖，已经不仅仅是身上长多少斤肉的问题了。毫不夸张地说，肥胖就是我们最大的敌人，它的背后，是许许多多的慢性疾病，包括但不限于糖尿病、心血管疾病、脂肪肝和大多数癌症。
而尽管我们都知道管住嘴迈开腿，可实际上平稳长期地让超重和肥胖人群减重依旧是目前全球最大的公共卫生问题之一。
瘦素作为最早被发现的脂肪细胞分泌因子之一，看名字就知道，瘦素真的是承担了人们很大的期待。
机制上，瘦素能够减少饮食摄入、增加能量的消耗，先天缺失瘦素的动物和人类会无药可救地肥胖；技术上，上个世纪人类就能生产重组瘦素了；临床上，外源性瘦素可以改善低水平瘦素患者的代谢。
所以啊，怎么还不拿来治疗肥胖呢？
不是不治，是真的治不了。
相关的临床确实有科学家做了，也是确实没效果。说来也怪，在肥胖的情况下，额外补充瘦素好像一丝丝都不能动摇肥肉的存在。
换个角度说这事儿，胖子缺瘦素吗？实际上胖子根本就不缺瘦素！他们体内瘦素水平要高得多，高到科学家要用“高瘦素血症”来形容。这么多瘦素都不起作用，说明是发生了瘦素抵抗，也就是机体对瘦素的敏感性下降了。
德克萨斯州大学的科学家们想研究研究这个瘦素抵抗的问题。研究者们给高脂饮食诱导肥胖的小鼠补充了一些瘦素，奇怪的事情发生了，这些小鼠不仅没瘦，还很快变得更胖了！体重增加、体脂增加、糖耐量降低、胰岛素敏感性降低
。再不相信自己的眼睛，可实验结果摆在这里，仅仅是增加肥胖状态下的瘦素水平、而不改变脂肪组织，就是会大大加剧代谢功能障碍。这提出了一种新的观点，在肥胖状态下，瘦素水平的提高本身就足已引发病理变化，即，瘦素是肥胖相关代谢障碍的元凶。
补，显然是不行了。那要不试试减？
细数起来，还真没有科学家尝试过这事儿。先天缺乏瘦素会导致肥胖，这是大家都知道的，但是并没有人尝试过在机体成年后减少瘦素水平。
研究者们设计了一种利用CRISPR技术的、可以诱导瘦素基因缺失的小鼠模型。实验结果显示，在整个8周的高脂饮食喂养中，小鼠的瘦素水平一直是比较低的，而且它们体重增长比对照组显著变少了！
这下可完全出乎研究者的意料了，本来他们以为这些瘦素少的小鼠会变胖呢！同时，小鼠们糖耐量、褐色脂肪白化、胰岛素抵抗等代谢障碍特征都比对照组要好一些。检查这些小鼠的代谢，它们的代谢水平均有所升高，这也是瘦素敏感性恢复的特征。
是的，降低瘦素水平可以恢复瘦素敏感性~这在随后对小鼠大脑的检查中得到了证实。
接下来研究者用回了比较经典的Cre-loxP系统，这个方法比CRISPR能够降低的瘦素水平更多，并且可以调控。
这次呢，研究者采用了两种不同的药物剂量，高剂量呢，能把小鼠体内的瘦素水平降低90%，低剂量则只能降低50%左右。不过看起来这瘦素还真不能随便降太多~高剂量组小鼠居然胖得又更快了，而低剂量组的小鼠则完全相反。
不同剂量组结果完全相反
根据研究者的分析，这主要是因为瘦素水平和瘦素抵抗之间存在着平衡：在高瘦素水平、瘦素抵抗的情况下，减少瘦素是对肥胖有好处的；但当瘦素降低到一定程度，瘦素敏感性恢复，那么此时再降低瘦素就只能更胖了。
重点来了，要适当地降低“部分”瘦素水平，即可为肥胖和代谢障碍提供新解决方案了。
自然，研究者们也是搞出了一个妥当的瘦素抗体hLep3，实验中可以显著提高小鼠的葡萄糖耐量、减少脂肪，饮食导致的肝脂肪变性也显著减少了，褐色脂肪的产热能力也重新启动了。
参考资料
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30434-6#%20
标签： 肥胖
