低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，所谓“坏胆固醇”）是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素，近年来，我们也有了他汀类药物以外的更多新型降脂药选择。
但是，LDL-C水平具体应该降到多低，国内外各大学会指南的推荐值并不一致。《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》推荐，LDL-C的理想水平应＜2.60 mmol/L；对于已接受药物治疗的人群，出于患者坚持用药的依从性、医生评价疗效的考虑，应根据ASCVD的不同危险程度来确定调脂治疗的基本目标，ASCVD低危/中危人群、高危人群和极高危人群的LDL-C治疗目标分别为：<3.4mmol/L、<2.6 mmol/L、<1.8mmol/L。
那么，对于治疗前LDL-C水平不同、ASCVD风险或合并症不同的人群，降低LDL-C水平的获益究竟有没有差异？近期发表在《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》的新研究，通过回顾分析近33万人的数据带来了重要证据。
来自澳大利亚悉尼大学的研究团队开展了一项大型荟萃分析，经过筛选，纳入了52项随机对照试验，这些试验都评估了三类主要降脂药（他汀类、依折麦布和PCSK9抑制剂）对于主要复合心血管事件的影响，包括心血管疾病死亡、心梗或其他急性冠状动脉综合征、中风和冠状动脉血运重建。
覆盖327,037名患者的数据显示，相较于低强度治疗人群，强化降脂的人群发生主要心血管事件的概率更低（3.6% vs 3%）。进一步分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的相对风险就降低19%。
无论受试者在用药前的LDL-C水平是高是低，这种获益幅度都是基本一致的。研究团队分别单独分析了LDL-C水平＞4.1 mmol/L，3.41-4.10 mmol/L，2.61-3.40 mmol/L，≤2.60 mmol/L，甚至＜2.07 mmol/L的患者人群，所观察到的风险降低幅度是相似，统计学上没有组间差异。
对于10年ASCVD风险更低的人群，或是相对更年轻的患者（50-75岁），降低同样幅度血脂的获益甚至更大：
10年ASCVD风险每减少10%，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险的下降幅度还会再多3%。
每年轻10岁，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险的下降幅度还会再多8%。
是否患有糖尿病或慢性肾病，也没有影响降低LDL-C的获益程度。
疗效之外，强化降脂的安全性如何？是否需要考虑特定药物类别的影响？数据显示，在强化降压人群中，他汀治疗后转氨酶和肌酐激酶超标风险升高约70%，但整体不良事件发生率仍然比较低。接受依折麦布治疗的人群中，不良事件没有显著增加。与安慰剂相比，与PCSK9抑制剂相关的注射部位反应率更高。
同期刊发的社论评价，“这项研究提供了令人信服的证据，降低LDL-C的心血管益处，并没有明显的LDL-C数值下限。”
不过，对于如何理解这些结果，社论补充指出了关键的三个方面。
首先，这并不意味着高危人群都需增加用药。虽然LDL-C越低，心血管风险相对越低，但绝对风险改善很小。也就是说，要对大量人群都强化治疗，可能才减少1例事件，而我们无需为了预防这1例，就让这么多患者都承受增加用药的潜在副作用。
其次，虽然基线LDL-C水平或是否合并糖尿病、肾病看似不影响获益的幅度，但需要注意的是，基线LDL-C水平高的人群，或糖尿病和肾病患者，原本心血管风险就远远更高，因此，同样的风险降幅，其实也意味着更高的绝对风险降低。
第三，LDL-C到底多低才合适？虽然从治疗益处来说，似乎降得越低越好。但有一些人类遗传疾病病例提示，一些患者体内完全缺乏LDL颗粒，同时伴有脂溶性维生素缺乏，眼部和神经系统受累以及脂肪肝等症状。幸运的是，药理学诱导的低LDL-C尚未见类似症状。
整体而言，社论赞同，即便达到当前治疗目标，继续降低LDL-C仍然可以进一步降低心血管风险，包括年轻群体和LDL-C本来就不那么高的人群。但如果强化药物治疗，绝对收益最大的，仍然是原本就处于高风险的患者。（不过别忘了，采取健康的生活方式，改变不健康习惯，也是有助于降脂的。）
参考文献
[1] Intensive LDL cholesterol-lowering treatment beyond current recommendations for the prevention of major vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomised trials including 327 037 participants. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30388-2
[2] LDL cholesterol: lower, faster, younger? The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/s2213-8587(19)30389-4
标签： 心血管
