提起双硫仑，各位的第一反应是什么？
相信很多人会想到的，是著名的双硫仑样反应，也就是双硫仑作为戒酒药的原理。不禁让人回想起两年多前《自然》上发表的有一篇让双硫仑跨界，走上抗击癌症战场的论文。
但双硫仑的跨界本领，还不止这一种呢。近期美国国家衰老研究所（NIA）的一项研究显示，双硫仑竟然还能跨界到减肥领域，预防甚至逆转高脂饮食诱导的肥胖！
在动物实验中，双硫仑让高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重下降了近40%，还改善了受肥胖影响的肝脏、胰岛等器官的代谢状况，如果与高脂饮食同时服用，甚至可以预防肥胖[1]！这项研究发表在《细胞代谢》上。
老药新用，挖掘潜力的事儿，在新冠肺炎疫情期间大家肯定见多了，但这种跨界也不是一拍脑门就想出的主意。双硫仑会被探索减肥效果，是因为它的一个“亲戚”——二硫氨基甲酸肽吡咯烷，简称PDTC。
除了能抑制转录因子NF-κB，PDTC还可以发挥增加肝糖原生成、延缓胰岛β细胞凋亡等改善代谢的作用[2-3]。如果双硫仑也能有这些效果，医生们手上不就多了一种已经获批，安全性又有保证的更好选择吗？
NIA本次开展的研究，分为预防和逆转两大部分进行，那就先说预防吧。研究团队设定了高脂饮食组、高脂饮食+低剂量双硫仑、高脂饮食+高剂量双硫仑三组，不过换算成人体剂量的话，也只是低-中剂量（每天57-113mg）而已。
与单纯高脂饮食组小鼠吃吃吃，一直吃成体重60克的巨鼠相比，饮食里掺了双硫仑的两组小鼠，体重都没超过40克，而且全身脂肪也明显减少。
为了探索预防效果背后的原因，研究团队进行了一系列的后续检测，发现高脂饮食+双硫仑组小鼠的能量消耗率提高，胰岛素敏感性也有所改善。此外，高脂饮食导致的肝炎、肝损伤和胰岛功能下降也都没有出现。
预防实验的效果很好，但这些小鼠是“从小喂到大”，从14周龄开始，就在高脂饮食里加了双硫仑的。如果是对中年才吃肥的小鼠使用双硫仑，还能起到这么好的效果吗？
试试就知道了。研究团队在逆转实验的部分换用了9个月大的小鼠，在喂食3个月的高脂饮食诱导肥胖之后，再在高脂饮食基础上加用双硫仑，发现小鼠的体重迅速下降了近40%，和把高脂饮食切换成普通饮食的效果基本相当。
减体重的同时，高脂饮食导致的脂肪肝、肝酶升高、高胆固醇和高甘油三脂等一系列异常，也被双硫仑逆转了回来。而且双硫仑的这些作用，并不是建立在降低食欲的基础上，小鼠摄食量只在刚开始的两周下降了大约20%，此后就恢复了。
如果把高脂饮食喂大换成标准饮食喂大的小鼠，双硫仑预防体重上升、改善血糖之类的效果，就不像之前那样明显了，但降低体脂的效果仍然会有。体脂率低，也是体现健康的一个指标嘛。
研究团队对小鼠的肝脏进行了分析，发现加用双硫仑之后，肝脏内的肝窦内皮细胞开放了更多的窗孔（Fenestrations），这说明肝脏的脂质代谢效率更高，也就是小鼠体脂率低的原因。
按说双硫仑作为戒酒药，在临床上使用很多年了，为什么此前没能发现这么多的好处？研究团队在论文中表示，这可能是因为双硫仑治疗的酗酒者，往往还合并焦虑、营养不良等问题，掩盖了双硫仑的作用。
而且在本次研究之前，也几乎没有临床试验去探索双硫仑减肥和改善代谢的作用，只有一项小规模试验提示，服用16周双硫仑后，暴食症患者的体重下降了约2.6%，但这也可能是双硫仑限制受试者食欲导致的[4]。
所以双硫仑用到人体到底有多少效果，还需要严格的试验来证实[5]。虽然研究团队没有在本次研究中发现明显的不良事件，但双硫仑毕竟是一种处方药，大家不要去私自尝试啊。
参考资料：
1. Disulfiram Treatment Normalizes Body Weight in Obese Mice [J]. Cell Metabolism, 2020.
2. Pyrrolidine dithiocarbamate enhances hepatic glycogen synthesis and reduces FoxO1-mediated gene transcription in type 2 diabetic rats[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2012, 302(4): E409-E416.
3. Pyrrolidine dithiocarbamate protects pancreatic β-cells from oxidative damage through regulation of FoxO1 activity in type 2 diabetes rats[J]. Acta Biochim Biophys Sin, 2014, 46(7): 582-589.
4. Disulfiram for binge eating disorder: an open trail[J]. Eating behaviors, 2015, 16: 84-87.
5.https://medicalxpress.com/news/2020-05-repurposed-drug-obese-mice-weight.html
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