中国城镇居民脂肪肝患病率高达27%，每四名城镇居民中，就有一人患酒精或非酒精性脂肪肝。与此同时，中国2型糖尿病患病率在过去的几十年中也迅速增长，2020年最新数据显示中国成人居民的糖尿病患病率为12.8%，近一半成人血糖异常。近年来，学术界发现脂肪肝患者的糖尿病风险显著高于非脂肪肝患者，但其中的机制尚未完全明确。
来自哥本哈根大学（University of Copenhagen）的科学家九月发表在 Molecular Metabolism的一项研究发现，由胰岛α细胞分泌的胰高血糖素能快速调节肝脏氨基酸的代谢，这种胰腺与肝脏之间的连接会被肝脏脂肪变性扰乱，并产生「胰高血糖素抵抗」。这或许是脂肪肝患者更容易得糖尿病的原因，也为糖尿病防治提供了新思路。
在这项研究中，研究团队发现，在正常情况下，胰高血糖素的功能正常与否直接影响小鼠体内血浆氨基酸的清除以及尿素的生成。通过转录组分析，也发现了一系列与这种现象有关的基因。
因为此前有研究报道非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者体内会出现尿素合成降低的现象，研究团队接下来对比了NAFLD小鼠与胰高血糖素受体敲除小鼠在基因层面的变化，并惊人地发现两者涉及氨基酸代谢的基因都出现了相似下调。进一步研究也表明，脂肪肝的出现会损害小鼠体内胰高血糖素调节的氨基酸代谢与尿素生成。
临床样本的分析也验证了动物实验中的发现：NAFLD患者血浆中出现了更高的胰高血糖素和氨基酸水平，研究团队认为这是由NAFLD患者体内的肝脏胰高血糖素敏感性降低所导致的。本文的通讯作者，来自诺和诺德蛋白质研究中心的Nicolai J. Wewer Albrechtsen博士进一步解释：“由于肝脏与胰腺之间存在的反馈系统，胰高血糖素敏感性降低会使得胰高血糖素分泌增加，而过高的胰高血糖素将会促进肝脏产糖，因此提高血糖水平。”
我们知道，在2型糖尿病中，胰岛素抵抗是一个常见的现象。对于2型糖尿病患者，长时间过高的血糖会促使胰岛β细胞产生更多能够降低血糖的胰岛素。当人体内表达胰岛素受体的细胞长时间暴露在高水平的胰岛素之下时，会逐渐形成对胰岛素的抵抗性，使得胰岛素不再能有效控制血糖。
在这项研究中，研究团队引入了与「胰岛素抵抗」相对的一种全新概念，那就是「胰高血糖素抵抗」。由脂肪肝导致的「胰高血糖素抵抗」或许也是2型糖尿病的罪魁祸首之一。
以胰高血糖素以及受肝脏与胰腺反馈系统调节的特定氨基酸（如丙氨酸）的组合作为标记物，我们不仅有望在糖尿病早期甚至发生之前就进行诊断，或许也能够通过控制肝脏的脂肪含量以及抑制胰高血糖素来对2型糖尿病进行预防与治疗。
如果「胰高血糖素抵抗」的概念及其与糖尿病的关系被进一步证实，也许能够帮人类更好的应对糖尿病所带来的威胁。
参考资料
[1] Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28 Suppl 1:11-17. doi:10.1111/jgh.12036
[2] The hormone glucagon may be a warning light for diabetes. Retrieved September 3, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-09-hormone-glucagon-diabetes.html
[3] Glucagon acutely regulates hepatic amino acid catabolism and the effect may be disturbed by steatosis. Molecular Metabolism, https://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.101080
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