近日，一项来自阿拉巴马大学团队的临床试验显示，已经使用了30年的降压药——维拉帕米，可以有效减缓1型糖尿病的病情进展，配合胰岛素治疗时，患者胰岛素用量的增速减少了43%。这篇论文发表在《自然·医学》上[1]。
得了糖尿病，就得每天老老实实刺手指测血糖，而与2型糖尿病患者相比，1型糖尿病患者更是要早早开始注射胰岛素治疗，不便之处就更多了，每天离不开的胰岛素需要低温保存，所以患者出门旅游都难……更别说胰岛素打多了还可能导致危险的低血糖。
很多人都在探索如何治疗1型糖尿病，比如大名鼎鼎的人工胰腺，但也有科学家希望挖掘有效的“旧办法”，比如已经获批的药物是否能增强胰岛素的效果，毕竟这可比开发全新的药物省事多了。
那么，为什么科学家们会盯上已经用了30年的维拉帕米呢？这得从一种叫硫氧还蛋白结合蛋白（TXNIP）的蛋白质说起，虽然名字挺长，但它可是糖尿病发病中的关键一环。此前有研究显示，高血糖的影响下，TXNIP的编码基因表达升高是所有基因中最为“拔尖”的，而且，这种高表达会进一步引起胰岛β细胞的功能紊乱，甚至凋亡[2]。没有胰岛β细胞产生胰岛素，降糖药再神也是孤掌难鸣啊。而敲除了TXNIP基因的小鼠，就不怕糖尿病了[3]，因此阿拉巴马大学教授Anath Shalev带领的团队就在寻找能控制TXNIP蛋白的方法，2012年，他们在小鼠实验中发现，维拉帕米可以说是逆转了1型糖尿病——小鼠的胰岛素水平在用药后明显恢复[4]。而且，此前早就有队列研究显示，使用维拉帕米等钙通道抑制剂降压的冠心病患者，患糖尿病的风险比使用其它降压药的患者要低，空腹血糖浓度也更低[5]，不过队列研究不能完全说明问题，还是临床试验靠谱。
因为维拉帕米早就是FDA批准的高血压用药，因此研究团队可以跳过药理学方面的问题，直接开始临床II期试验。本次试验招募了24名1型糖尿病患者，在标准的胰岛素治疗之外，分别给予口服维拉帕米治疗，或者服用安慰剂。试验为期一年，除了血糖控制外，在开始时和第3个月、第12个月，研究团队还对患者的胰岛功能进行测定，评估维拉帕米对胰岛β细胞功能的恢复效果，毕竟挽救越来越弱的胰岛β细胞是糖尿病治疗的最佳选择嘛。在维拉帕米的“辅佐”下，治疗组患者的胰岛功能在一年后明显好于安慰剂组，而且维拉帕米也起到了降低胰岛素用量的效果，试验结束时，安慰剂组患者所需的胰岛素注射量已经增加了70%，而维拉帕米组只增加了27%。而且，维拉帕米的强援加盟，也减少了胰岛素治疗糖尿病中最常见的不良反应——低血糖。
试验过程中，维拉帕米组平均每月发生0.5次低血糖，而安慰剂组平均每月发生2.7次[1]，看来患者不怎么需要担心头晕眼花之类的麻烦了。不管是胰岛功能测定、糖化血红蛋白水平、低血糖发生率还是高血糖时间段上，维拉帕米的加入都起到了明显的改善效果。维拉帕米已经上市30年了，是一种十分安全的药物。本次试验中，维拉帕米产生的不良反应只是轻微的便秘。而且，作为降压药的维拉帕米并没有让这些血压正常的受试者发生低血压，心电图也没有的不良变化。
“这是第一次发现一种，与现有方法都不同的治疗方法。” 论文的通讯作者Anath Shalev表示，“1型糖尿病现在的疗法基本都是补充外源胰岛素，或者‘压榨’胰岛细胞分泌更多胰岛素，而维拉帕米能够改善患者自身的胰岛素分泌功能。”“虽然这并不标志着1型糖尿病的治愈，但也已经是非常好的开始了。”比起昂贵的三代胰岛素，试验中只需要加用一两片维拉帕米，一片几块钱的价格也是相当划算的。而且，此前有动物研究和流行病学数据显示，维拉帕米对2型糖尿病患者也有作用[6]，因此研究团队计划在下一步的实验中扩大受试者的范围，尤其是那些早早被确诊，现在缺乏有效治疗手段的儿童患者。
老树开新花，这种事情最赞了，毕竟不用再看重金研发新药打水漂的悲剧了，世界上哪有那么多神药和药神呢？失败还是越少越好。
参考资料：
1. Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes[J]. Nature Medicine, 2018.doi:10.1038/s41591-018-0089-4
2. Intracellular shuttling and mitochondrial function of thioredoxin-interacting protein[J]. Journal of Biological Chemistry, 2009: jbc. M109. 034421.
3. Thioredoxin-interacting protein deficiency induces Akt/Bcl-xL signaling and pancreatic beta-cell mass and protects against diabetes[J]. The FASEB Journal, 2008, 22(10): 3581-3594.
4. Preventing β-cell loss and diabetes with calcium channel blockers[J]. Diabetes, 2012, 61(4): 848-856.
5. Calcium channel blocker use is associated with lower fasting serum glucose among adults with diabetes from the REGARDS study[J]. Diabetes research and clinical practice, 2016, 115: 115-121.
6. Verapamil use is associated with reduction of newly diagnosed diabetes mellitus[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2017, 102(7): 2604-2610.
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