疫情爆发以来，新冠病毒已经实现了数轮的“环球旅行”，突变进程十分迅速。
新冠病毒下一步的进化方向是什么？我们应该如何破局？
首先，我们回顾一下几种主要变异株的前世今生：
Alpha变异株：最早于去年9月在英国被发现，去年底迅速蔓延，在今年4月成为全球主要的流行株。
Beta变异株：最早于去年5月在南非出现，与其它变种相比，它的存在感较低。
Gamma变异株：去年11月在巴西出现，并成为南美洲主要的流行株。
Delta变异株：最早去年10月在印度出现，是目前全球和国内最重要的流行株。
Lambda变异株：最早于去年8月在秘鲁被发现，目前增长势头强劲。
这几个主要变种的特点也不尽相同。
Alpha变异株的突变让它与靶细胞表面受体更容易结合，从而传染性大大增强。研究发现，它比原始毒株的传染性高50%左右。
Beta和Gamma株的突出特点是具有免疫逃逸的本领。也就是说，这两种毒株可以导致疫苗效力下降，药物治疗困难，既往感染者出现再次感染。
Delta和Lambda株则具有“双突变”特点，同时具有了高传染性和免疫逃逸的能力。其中Delta株比Alpha株的传染性还要高60%左右，患者的检出时间缩短，转阴时间延长，表明其复制速度大大增加。
疫情大流行之初，全球免疫接种比例很低，此时新冠病毒面临的主要问题不是逃避免疫攻击，而是如何更快地传播，因此，当时主要的流行株以高传播力为主。
随着疫苗的普及和治疗手段的丰富，病毒面临的主要困难变成了如何逃避人体免疫系统，此时Beta和Gamma株的优势突显。
但逃避免疫就意味着需要改变其致病的关键成分，例如S蛋白。这个改变会导致与人体细胞结合的能力减弱，因此它们没有像Alpha那样具有传染性。历史上也有相似一幕：上世纪90年代，HIV曾出现过抗药株，但同时病毒的复制能力也下降。
而在印度和秘鲁，疫苗接种率差强人意，同时卫生条件不佳。这种环境就导致病毒既面临一定的免疫压力，但压力并非巨大，同时也有广泛传播的机会，于是双突变的“毒王”Delta和Lambda逐渐流行。
双突变是病毒突变的一次飞跃。在医疗落后地区，疫苗不仅没有成为杀灭病毒的工具，反而成了病毒练兵的帮凶。接种率的不足导致病毒有足够时间在人群中积累有益突变，或者多种突变株同时感染，交媾出新型子代，兼具了免疫逃逸和高传播能力。
但它是如何在保持传染性的同时，还能够有效地绕过我们的免疫防御系统呢？过去我们认为，病毒进入细胞就像一把钥匙开一把锁，钥匙的变异可以逃避监控系统，但也会降低开锁成功率。冠状病毒则不同，现有的证据已经表明，它可以利用多种钥匙去开同一把锁！
由此可以看出，冠状病毒是一种突变适应能力极强的病毒。随着疫苗的广泛普及，可以预见，“逃避免疫”会是新冠病毒未来演变的主要方向，重要性甚至超过传播能力。
既然病毒会产生更强的抗免疫变种，疫苗接种的意义何在呢？
首先，疫苗可以产生多克隆反应。疫苗产生的不是一种类型的抗体，而是多种抗体。
当一种类型的抗体因病毒突变而保护作用降低，另一种抗体的作用可能就会显现。
辉瑞和Moderna的疫苗使人体中产生了大量针对SARS病毒的抗体，而SARS病毒与新冠病毒的差异远大于各变异株之间的差异。这有力说明了新冠疫苗诱导的体液免疫是广谱的。
其次，抗体介导的体液免疫也仅仅是疫苗的部分作用，更重要的是疫苗可以激活细胞免疫。
学界认为，冠状病毒有能力突破抗体屏障，但突破T细胞屏障几乎不可能，除非像HIV那样直接寄生在T细胞里面。
因此关键在于，疫苗接种后的细胞免疫可以维持多久。其实，细胞免疫的持久性往往高于体液免疫。研究发现，新冠病毒感染后7个月，抗体免疫应答下降，但T细胞免疫仍持续。近20年前感染SARS病毒的人仍然具有识别该病毒的T细胞！
但目前对疫苗效果的评价还局限在体液免疫水平。正如钟南山院士所说，疫苗如何通过细胞免疫发挥作用是未来非常重要的研究课题。这对研发可以更有效地激活细胞免疫的疫苗来说至关重要，也是我们破局的法宝。
但无论疫苗如何发挥作用，基础都是全民接种。在接种率不足的社会中，未接种者成为了病毒的变异储存库，接种者反而会成为病毒突变试错的训练场，这会让疫苗“助纣为虐”，Delta变异株正是前车之鉴。只有全民接种才能让病毒没有足够的时间完成进化。
尽管病毒进一步变异可能不可避免，疫苗依然是我们最有效的武器，对新变种我们应该提高警惕，但大可不必悲观。
参考文献
1. After the pandemic: perspectives on the future trajectory of COVID-19. Nature. 2021. doi: 10.1038/s41586-021-03792-w.
2. T cell immunity to SARS-CoV-2 following natural infection and vaccination. Biochem Biophys Res Commun. 2021. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.10.060.
3. Decline in neutralising antibody responses, but sustained T-cell immunity, in COVID-19 patients at 7 months post-infection. Clin Transl Immunology. 2021. doi: 10.1002/cti2.1319. eCollection 2021.
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