白血病是儿童和青少年最常见的癌症之一，其中急性淋巴细胞白血病（ALL）约占总体白血病的四分之三。尽管医疗进步使ALL的治愈率得以提升，但治疗的长期并发症及其对生活质量的不良影响仍旧严重，许多幸存者在疾病治愈后的数十年里仍面临严重的健康问题。沉重的疾病负担凸显了持续探索ALL病因和有效防治方法的重要性。最近，《自然》杂志子刊Nature Reviews Cancer的一篇综述指出，儿童ALL的发病可能是因为孩子太“干净”……
近来的研究表明，在生命早期的微生物暴露对于新生儿和婴儿肠道菌群的建立和稳定性有着深远影响，而肠道菌群是婴儿天然免疫网络成熟的基础。此外，婴儿肠道菌群的失调与哮喘、过敏性疾病的风险增加有关。不论是哮喘或是过敏性疾病，都属于免疫系统功能的异常。白血病以免疫系统的关键组分——免疫细胞的异常为特征，因此同样可以视为一种免疫系统异常。这不由得让人思考，白血病的发生是否和微生物暴露、以及由此引发的感染相关？
围绕着ALL的起源，科学家们展开了几十年的研究，并相继提出了多种假说来解释ALL的成因。其中一种名为“延迟感染”的假说得到了流行病学和实验模型数据的支持。“延迟感染”假说认为，胎儿在子宫内便发生了祖细胞的基因损伤，这导致了隐匿性白血病前克隆（preleukaemic clones）的发展。在没有外因刺激的情况下，绝大多数白血病前克隆不会发展成为白血病。由于人体对常见感染状况或慢性炎症的免疫反应失调，这些持续存在的白血病前克隆在胎儿出生后发生了关键性继发突变，最终触发ALL的发生。
更为关键的是，延迟感染假说还预测，导致白血病前克隆继发突变的免疫反应紊乱取决于婴儿期微生物暴露的缺陷、以及由此引发的免疫系统发育不成熟。这并非空穴来风，早在2018年《自然》子刊的一篇文章便对ALL开展了多因素因果论证，文章明确指出：在生命早期接触微生物是有保护作用的。如果在生命早期（0-1岁）没有充足的微生物暴露，之后再发生的感染（即所谓的“延迟感染”）会触发关键性的继发突变，导致ALL的发生。在现代社会，人们总是尽可能地为婴幼儿营造清洁、干净的生活环境，殊不知过度的干净却为孩子埋下了健康隐患。在文中，作者大胆地提出，儿童ALL可能是一种可预防的癌症。
肠道菌群对于机体天然免疫的重要性已经得到了充分证明，那么它是如何影响ALL的发生的呢？
作者分析了6项在儿童ALL诊断时肠道微生物群多样性的研究结果，重点关注α-多样性和β-多样性——它们是判断肠道菌群成熟状况的重要指标。在生命的前三年，肠道微生物组在个体样本中表现得越来越丰富和均匀（α-多样性），与成年人相比，组成差异越来越小（β-多样性），随后总体趋于稳定。作者发现ALL患者在确诊时的肠道菌群α-多样性的各项指标均低于同龄健康人群。此外，ALL儿童的肠道微生物组成（β-多样性）和健康儿童相比差异较大。这些研究结果提示ALL患者肠道菌群的成熟过程受阻。
当作者详细分析ALL患者的肠道菌群组成状况时，发现和健康患者相比，ALL患者肠道菌群中的一些菌株的相对丰度发生了变化。其中有五个菌属的相对丰度变化趋势一致：罗斯氏菌属、小杆菌属、普雷沃菌属、粪杆菌属和Anaerostipes菌在诊断为ALL的儿童中的相对丰度比健康儿童低。这些结果说明，ALL患者的肠道菌群组成在发病时已处于失调状态。
基于已有的研究结果，作者提出，肠道菌群是生命早期环境暴露对免疫系统发育影响的中介，免疫系统的发育遵循着生命最初几个月的样板发育模式。新生儿通常拥有较高水平的髓源性抑制细胞（MDSC）、CD4+ FOXP3+调节性T细胞、具有多反应性免疫球蛋白库的调节性B细胞，以及高IL-10和IL-27水平。这些免疫细胞和细胞因子在免疫启动和免疫耐受诱导中起着重要作用。然而，不利的早期环境暴露会通过改变肠道菌群的组成和功能来破坏这一过程。例如，抗生素使用会减少细菌多样性并改变肠道微生物组中某些细菌亚群的相对丰度。这可能会导致一些可制造短链脂肪酸（SCFA）的菌株减少从而造成SCFA的缺乏，而SCFA分子对免疫系统发育和功能很重要。类似地，剖宫产分娩与阴道分娩相比可能会导致肠道菌群组成变化，继而影响免疫系统发育。总的来说，不利的早期环境暴露会破坏肠道菌群的正常成熟轨迹，改变其组成和功能，从而损害肠道菌群介导的免疫启动。这可能导致个体在之后的生命阶段罹患慢性炎症、自身免疫性疾病、以及白血病等免疫相关疾病的风险增加。
如果儿童ALL可以预防，我们该做些什么？
说起白血病，大家的关注点主要放在最新疗法的研发进展，这篇研究却为我们指出了防病于未然的可行路径——在婴儿时期通过控制环境因素的暴露来调控肠道菌群，以预防ALL的发生。
对于那些想保护孩子免于ALL侵袭的父母来说，虽然作者没有直接提出具体的建议，但根据文章中所列举的不利于肠道菌群生态和早期免疫系统发育的环境因素，父母可以考虑采取以下措施来帮助孩子构建健康的肠道菌群，以抵御ALL和其他免疫疾病的发生：
如果可能的话尽量选择阴道分娩；选择母乳喂养；减少不必要的抗生素使用；减少接触环境毒素；增加孩子的社会交往互动。
总而言之，这篇文章探讨了与儿童ALL风险增加相关的早期环境因素如何扰乱肠道菌群的成熟过程，进而危害机体免疫功能的完整性、并为之后的ALL病发埋下隐患。然而，这一理论的分子基础尚未得到确证，未来还需要更多的研究来证实这些发现，并更好地理解其潜在机制。
参考资料：
[1] Gut microbiome immaturity and childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nature reviews. Cancer, 10.1038/s41568-023-00584-4. 6 Jun. 2023, doi:10.1038/s41568-023-00584-4
[2] Key Statistics for Childhood Leukemia，Retrieved June 7, 2023 from https://www.cancer.org/cancer/types/leukemia-in-children/about/key-statistics.html
[3] A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer 18, 471–484 (2018). https://doi.org/10.1038/s41568-018-0015-6
[4] Thinking bigger: How early-life environmental exposures shape the gut microbiome and influence the development of asthma and allergic disease. Allergy vol. 74,11 (2019): 2103-2115. doi:10.1111/all.13812
标签： 癌症
