为更好地规范乙肝的预防、诊断和治疗，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》《乙型肝炎全人群管理专家共识（2023）》等中国指南均提出了全面治疗（Treat All）的干预策略，建议放宽治疗适应证、以扩大治疗、提高治疗覆盖率，达到全面治疗（TreatAll），实现早期诊断、早期治疗。
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心尤红教授团队在Journal of Clinical and TranslationalHepatology发表一项HBV感染治疗相关综述，详细阐述了全面治疗（TreatAll）策略相关适应证。
通常将慢性HBV感染划分为4个期，即：
乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性HBV感染（免疫耐受期、慢性HBV携带状态）；
HBeAg阳性慢性乙肝（免疫清除期、免疫活动期）；
HBeAg阴性慢性HBV感染[非活动期、免疫控制期、非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带状态]；
HBeAg阴性慢性乙肝（再活动期）。
HBV DNA可定量检测用于评估HBV感染者病毒复制水平，是当前抗病毒治疗适应证及疗效判断的重要标记物。目前，中国和其他国家指南均扩大了HBV感染治疗适应证范围。2022版指南降低了启动治疗时HBV DNA和丙氨酸转氨酶（ALT）的阈值，扩大可治疗人群范围，同时建议加强对疾病进展高风险人群（年龄＞30岁、有HBV相关肝硬化或肝癌家族史、无创指标或肝组织学检测，提示肝脏存在明显炎性或纤维化、有HBV肝外表现）的管理。根据中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB）登记的数据，以及2022版指南的推荐建议，中国95%可检测到HBV DNA的患者符合抗病毒治疗的条件。
年龄＜7岁和年龄＞30岁的HBV DNA阳性患者，建议进行抗病毒治疗
年龄＞30岁HBV DNA阳性患者存在肝病进展潜在风险。中国一项横断面研究发现，在759例未经过治疗的慢性HBV感染患者中，HBeAg阳性的慢性HBV感染（免疫耐受期）的患者比例在30岁前后分别为10%~15%和5%。另外一项关于中国肝癌发病率和死亡率的长期趋势研究则表明，年龄30岁以上人群发生肝癌相关死亡风险较高。根据前面的治疗可覆盖率图，我们可以看到当患者治疗年龄在30岁以上时，HBVDNA阳性成人患者可治疗覆盖率只有70%。
儿童应积极接受治疗的原因之一在于临床治愈（功能性治愈率）很高。一项来自中国开放标签随机对照试验表明，基线时HBeAg阳性、HBV DNA超过107 IU/ml、ALT低于60 U/L，年龄在1~16岁儿童接受抗病毒治疗后，病毒学应答率（HBVDNA检测不到或低于检测下线）、HBeAg血清学转换率（意味着病情好转，肝病进入静止期，肝纤维化减轻）和HBsAg清除率均较高。最近有研究称，年龄较低是抗病毒治疗实现高临床治愈率的有利因素之一。因此，2022版指南建议：对于年龄1~7岁的儿童，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。
HBV DNA阳性高风险患者，建议进行抗病毒治疗
对于有肝损伤或疾病进展高风险证据的患者，即ALT升高超过正常值上限、肝硬化、显著肝纤维化、有HBV相关肝外表现或肝癌家族史，建议采用无创检查明确肝纤维化严重程度并及时识别高危人群。
根据CR-HepB的数据，年龄＜30岁的成人中，85%可检测到HBVDNA的患者符合抗病毒治疗标准。对于年龄＜30岁的初治慢性乙肝患者，每年自发性HBeAg血清学转换率低于2%~15%。因此，当前抗病毒治疗的适应证涵盖了大多数可检测到HBVDNA的HBeAg阴性患者，包括HBeAg阴性慢性乙肝和HBeAg阴性“不确定期”（HBeAg阴性、ALT水平正常且≤正常值上限）患者，相关研究结果显示，这些患者中约41%~48%存在明确的坏死性炎症的组织学证据。不过，早期抗病毒治疗对这部分患者的益处，仍需更多证据来证实。
HBeAg阳性的慢性HBV感染患者，究竟该不该早期开始治疗？
HBeAg阳性的慢性HBV感染患者指HBeAg阳性，ALT正常，但HBV DNA载量较高（＞2×107 IU/ml），根据CR-HepB的数据，年龄＜30岁的成人中这部分患者的占比为24%。关于这部分患者的治疗时机临床仍存争议。过去认为，这部分患者并不适合抗病毒治疗，但有学者提出了不同的见解：
1）这部分患者感染期内可能表现出明显的组织学损伤。2）感染阶段也仍存在罹患肝癌的风险。3）相比于活动性肝炎期开始治疗，在这部分患者感染期内开始治疗似乎更具效益。4）尽管过去认为该阶段为“免疫耐受”阶段，但其实并非对HBV无应答，这也是为什么“免疫耐受”被更新为“HBeAg阳性慢性HBV感染”的原因所在。
但目前尚不明确这部分患者早期开始治疗的益处。有荟萃分析支持这部分患者进行抗病毒治疗，因为治疗能够促进HBsAg丢失和HBV DNA清除，从而降低肝硬化和肝癌的发生风险。但相关研究均纳入了儿童患者，因此该结论可能无法完全推广到成人患者中。因此，仍需更多前瞻性研究来证实，HBeAg阳性的慢性HBV感染患者，究竟该不该早期开始治疗。
代偿期肝硬化患者，无论HBV DNA水平情况如何，都建议抗病毒治疗
研究显示，即使检测不到HBV DNA，代偿期肝硬化患者也存在进展为肝癌的高风险。韩国一项回顾性研究发现，代偿性肝硬化伴HBVDNA水平在12~2000 IU/ml和HBV DNA水平＜12 IU/ml的患者，肝癌5年累积发病率分别为8%和2.2%。纵观近年来国际指南，HBV相关肝硬化适应证正在从治疗所有HBeAg阳性患者，逐步扩大至包含代偿期肝硬化患者。
全面治疗（Treat All）策略仍有待关注和讨论
目前，抗病毒治疗适应证纳入了大多数HBV DNA阳性患者，而对于HBVDNA阴性患者，仅建议对特定人群开展治疗。尽管全球范围内抗病毒治疗已广泛普及，但对于全面治疗（TreatAll）策略仍有待讨论，主要原因在于：
1）尚未明确对无肝损伤证据的患者开展治疗可带来明确益处，这可能导致过度治疗。2）大多数情况下，患者需要终身口服抗病毒药物，相关研究显示，口服抗病毒药物5年依从性仅有75%，但停止用药又会增加复发、病情进展风险，因此，如何提高患者长期用药依从性极具挑战性。3）虽然长期使用口服抗病毒药物的不良反应较为少见，但对于部分患者，如同时存在代谢紊乱问题的患者，药物不良反应是需要重点关注的问题。
总之，扩大治疗人群和简化治疗流程，有助于预防乙肝的发生以及降低HBV相关肝脏事件的发生。全面治疗（TreatAll）策略对于达成2030年消灭乙肝的目标至关重要，根据2022年指南，中国95%可检测到HBV DNA的患者符合抗病毒治疗的条件，以预防HBV 感染患者病情进展为肝硬化或肝癌。
抗病毒治疗是否有益于HBeAg阳性的慢性HBV感染者，临床对此仍存争议。事实上，这部分患者可能是达成全面治疗（Treat All）策略的“最后一步”，在特定条件下，HBsAg阳性但HBV DNA检测不到的患者也建议开始抗病毒治疗，但扩大治疗人群适应证还有待更多高质量证据来证实。
参考资料
“Treat-all” Strategy for Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection in China: Are We There Yet?J Clin Transl Hepatol. 2024;12(6):589-593. doi: 10.14218/JCTH.2024.00091.
标签： 肝脏
