战斗力强大又狡诈异常，这样的敌手相信谁都会头痛无比……不过如果面对的是癌症，真是硬着头皮也要上啊。但是人体内的队友们，你们能不能给点儿力呢？就算不帮忙也不要帮倒忙啊，这是抗击外敌不是内战，搞什么“天下无人不通癌”呢？
而最让科学家们咬牙切齿的，莫过于那些里应外合的人体免疫细胞了。在近期的《自然通讯》上，北卡罗来纳大学的研究团队又报告了它们资敌的新手段：被招募到肺癌微环境中的单核细胞可以大量释放凝血因子，给癌细胞提供顺风车，帮助它们转移到远处器官[1]！
原本是帮助伤口止血的凝血机制，怎么就被癌细胞当成转移的新途径了呢？这还得说到风风光光的免疫检查点抑制剂。以Opdivo和Keytruda为代表的PD-1抑制剂，这几年掀起了变革晚期肺癌治疗的大潮，即使是对近20年治疗手段未获进展，占肺癌发病总数高达30%的晚期肺鳞癌，PD-1抑制剂也体现了良好的效果[2]。
不过医生们发现，虽然同是肺鳞癌患者，治疗效果也有好有坏，这是否还有更深层的原因呢？第一个被怀疑的肯定是基因方面的因素。
外行看热闹，内行看门道，科学家们发现，肺鳞癌又可以分出四种在基因层面迥异的亚型[3-4]：经典型、基底型、原生型和分泌型，其中分泌型的患者预后相对最差，这引起了北卡罗来纳大学研究团队的关注。利用TCGA数据库中的资料，研究团队逐个分析了分泌型肺腺癌中测到表达水平升高的403个基因，有两个基因表达水平升高让研究人员颇感意外——白细胞抗原CD14和趋化因子CCL2。CCL2是癌细胞“喊”单核细胞等免疫细胞到肿瘤微环境中的工具，而白细胞抗原CD14恰恰是单核细胞和巨噬细胞表面最常见的标志物蛋白。这两个基因表达升高，意味着有大量单核细胞被癌细胞召唤到肿瘤微环境中，它们与患者的预后差脱不了干系。到底是什么原因让本该调节免疫功能，抑制癌症转移[5]的单核细胞堕落了呢？研究团队发现了一种转录水平翻了2.5倍的多肽——F13a1，而它是人体凝血因子FXIII的组成部分。在显微镜下，研究人员看到，单核细胞周围出现了明显的纤维蛋白交联，这是凝血因子在出血时，帮助凝血的关键步骤。但这放在癌症微环境中就不妙了，因为狡猾的癌细胞可以抓住机会，借助交联的纤维蛋白形成侵入性伪足（invadopodia）[7]，这种伪足是癌细胞能够攀附到血管，从而转移到机体其他部位的关键性结构[8]，而凝血形成的血栓，又给癌细胞的扩散送来了“顺风车”，癌细胞攀上血栓就可以在血管里一路狂奔啊！
所以单核细胞分泌的这些凝血因子，简直是大大的坏了，而且还有研究显示，凝血因子FXIII会妨碍NK细胞对癌细胞的杀伤，使癌细胞大摇大摆地从肿瘤中扩散出去[9]。因此研究团队表示，将对相关机制继续深入探索，从而找到掐断转移，改善癌症疗效的新药物[10]。
参考资料：
1. Factor XIIIA—expressing inflammatory monocytes promote lung squamous cancer through fibrin cross-linking[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1988.
2. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135.
3. Lung squamous cell carcinoma mRNA expression subtypes are reproducible, clinically important and correspond to different normal cell types[J]. Clinical Cancer Research, 2010, 16(19): 4864.
4. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers[J]. Nature, 2012, 489(7417): 519.
5. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung[J]. Science, 2015, 350(6263): 985-990.
6. Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites[J]. Science, 2009, 325(5940): 612-616.
7. Plasma fibronectin promotes lung metastasis by contributions to fibrin clots and tumor cell invasion[J]. Cancer research, 2010, 70(11): 4327-4334.
8. A Trio–Rac1–Pak1 signalling axis drives invadopodia disassembly[J]. Nature Cell Biology, 2014, 16(6): 571.
9. Factor XIII transglutaminase supports hematogenous tumor cell metastasis through a mechanism dependent on natural killer cell function[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 812-819.
10. https://unclineberger.org/news/immune-cell-aids-lung-cancers-spread