2003年，一群研究人员在研究一个法国的家族性高胆固醇血症家族时发现，家族中很多成员的1号染色体上存在一个基因的突变，它就是PCSK9[1]。在研究人员都在努力寻找降低心血管疾病的“幕后黑手”，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的办法之时，PCSK9的出现为他们提供了一个新的靶点。
它可以结合低密度脂蛋白受体，使受体降解，导致LDL-C的水平升高。之后，大量研究人员投入了PCSK9的研究中，一系列临床试验证明，PCSK9抑制剂可以将LDL-C的水平降低50%甚至更多！2015年，第一款PCSK9抑制剂获得FDA批准上市，从靶点的发现到药物上市，仅仅花费了12年。有研究人员认为，PCSK9抑制剂是大剂量他汀药物的潜在颠覆者，“后他汀时代”开始了。
现在，我们中国的科学家可能也站在了一个伟大发现的起点上！在最新的《科学》杂志上，武汉大学生命科学学院院长宋保亮教授和新疆医科大学第一附属医院马依彤教授共同带领团队发表研究[2]，他们在我国哈萨克族的一个家族中发现了一个突变后能够使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）保持在低水平、减少胆固醇吸收的“保护基因”LIMA1，还阐述了它的作用机制。在此之前，LIMA1从来没有被发现和脂质代谢有关。
新秀PCSK9抑制剂和老将他汀都是通过降低LDL-C来发挥作用的。LDL-C的水平也是基因和环境共同作用的结果，大约有40%-50%的差异是由遗传因素决定的[3]，但是对于相关的基因，研究人员知道的还很少。
宋教授长期致力于脂质代谢研究，他的团队关注到，我国的哈萨克族人民没有参与过与脂质代谢相关的全基因组关联分析研究（GWAS），而且他们是祖国西部的主要民族之一，生活的地区又比较偏僻“隔离”，通常都是“内部消化”，和本族的人结婚。所以研究人员认为，对他们的家系进行研究，或许会有一些新的发现。
在进行中国西部心血管疾病风险调查研究时，研究人员发现有一个哈萨克族家庭是遗传的低水平LDL-C，他们一下子嗅到了一丝不寻常的气息，经过对比和验证，研究人员确定，导致了这个家族成员具有遗传性低水平LDL-C的“福星”就是位于12号染色体上，发生了移码突变的LIMA1基因（移码突变，就是说DNA的碱基序列中有一个或几个碱基插入或是缺失产生的突变，会导致整个序列的严重改变，之后得到的氨基酸序列和蛋白质也会与不突变的相差很多）。携带这个突变的家族成员胆固醇的吸收率明显下降，血液中LDL-C和总胆固醇的水平显著低于其他成员，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯和血糖的水平都不受影响。
发现了这样一个靶点当然还不够，LIMA1作为一个全新的与脂质代谢有关的基因，它是如何发挥作用，影响胆固醇吸收的呢？
胆固醇在肠道中的吸收需要NPC1L1蛋白的转运[4]，它以自身为载体，将游离的胆固醇抓住，运送到肠道上皮细胞中，被肠道吸收。通过实验，研究人员发现，LIMA1、NPC1L1还有肌球蛋白（myosin）Vb共同生活在小肠内，肌球蛋白Vb也是参与细胞内和细胞间物质运输的一种蛋白，可以将化学物质从细胞膜上送入细胞内部，而且这三者似乎是一种“绑定关系”。进一步的研究表明，LIMA1蛋白是一个“支架蛋白”，支架蛋白是“蛋白质专用胶水”，他可以同时结合至少两个蛋白，用自己把这些功能相关的蛋白粘在一起，保证它们参与的生命活动的特异性和高效性。套用在这个研究里就是说，LIMA1把NPC1L1和肌球蛋白Vb这两个都能够参与物质运输的蛋白粘在了一起，以复合体的形式高效的帮助小肠吸收胆固醇。所以，当LIMA1突变之后，胶水失去粘性，复合体拆伙，小肠中胆固醇的吸收也就减少了。
现在，越来越多的研究发现，降低LDL-C的水平可以降低心血管疾病的风险，而他汀类药物、PCSK9抑制剂还有依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）的使用也相当广泛，可是实际上，还是有很多患者的LDL-C水平无法下降到理想范围[5]，每年心血管疾病的发病率也依然在攀升。所以在心血管疾病领域，新靶点和药物的需求还是非常强烈，LIMA1的发现，或许会带来一个新的开始。
官方新闻里说“这个研究有助于理解为什么哈萨克族人虽然消耗较多牛羊肉，但是心血管疾病患病率低于汉族人。”
参考文献：
[1] Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nature genetics, 2003, 34(2): 154.
[2] http://science.sciencemag.org/content/360/6393/1087
[3] Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardinians[J]. PLoS genetics, 2006, 2(8): e132.
[4] Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption[J]. Science, 2004, 303(5661): 1201-1204.
[5] Statin adverse effects[J]. American Journal of Cardiovascular Drugs, 2008, 8(6): 373-418.