瘦点儿总归比胖点儿好，至少糖尿病的风险能低不少[1]。要是不幸成了糖友，不能对美食大快朵颐不说，说不定还要“糖眼昏花”，天天做菜拿秤称着分量……不行，单是想想都觉得日子没法过。在国庆期间的欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，一款降糖新药的临床试验结果惊艳了全场：这种还没有正式名称，挂着开发名LY3298176的新药，治疗半年就让2型糖尿病患者的糖化血红蛋白下降了接近2%，同时还起到了极好的减肥效果，疗效堪称史无前例！相关论文发表在了《柳叶刀》上[2]。
当然，这种疗效出色的“双靶点”新药，可不是天上掉下来的林妹妹。它的治疗靶点之一，是大名鼎鼎的GLP-1。现在的糖尿病治疗中，GLP-1类降糖药和SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂可以说是三足鼎立。一旦二甲双胍控制不住病情，就轮到这些21世纪的新锐出马了。而除了控制血糖，良好的降体重效果，一直是GLP-1类降糖药的一大卖点，比如索马鲁肽。
肉来如山倒，肉去如抽丝，而对这些药物继续改良，也许还能让疗效更上一层楼。科学家们注意到，人体内存在一种名叫葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的激素，顾名思义，GIP可以在血糖升高的时候促进胰岛素的分泌，从而起到降糖效果。但是，GIP的调节效果却会被高血糖轻松摧毁[3-4]，单独使用GIP对糖尿病治疗的动物实验中，几乎没见到效果。但如果借着GLP-1降糖药把血糖压下去的时机，重新打通GIP这条降糖通路，是否能实现“双重的喜悦”呢？德国科学家在2013年最早报告了这种“双重治疗”的初步效果[5]，看来理论上的可能确实有望转化成新的降糖利器。而礼来公司对LY3298176的开发，也是遵循了类似的思路。不过是骡子是马，还得拉到临床试验当中来遛遛。
本次登上《柳叶刀》的临床IIb期试验，是在波兰、斯洛伐克和美国的48家医院开展的，试验为期半年，研究团队共招募到318名符合要求（患2型糖尿病、肥胖、饮食运动管理和二甲双胍治疗无效）的患者。为了验证不同剂量新药的效果，患者被分成了六组，其中四组使用1/5/10/15毫克的LY3298176进行每周一次的皮下注射，一组服用安慰剂作为空白对照，最后一组则使用目前GLP-1类药物中的佼佼者——杜拉鲁肽进行治疗。衡量疗效的研究主要终点，自然是糖化血红蛋白（HbA1c）水平，此外患者的体重、腰围和空腹血糖水平被列为次要终点。毕竟是双重靶向药，降糖又减肥才是王道啊。
研究团队估计，LY3298176这个“毛头小子”，能和老大哥杜拉鲁肽打个平手就不错了，就算是最大剂量，也只能在降糖效果上有个10%的优势。但是嘛，这个世界上永远有着各种各样的出乎意料。试验结果显示，除了不争气的1毫克组，5/10/15的治疗效果都算不错。接受了10和15毫克LY3298176治疗的患者，糖化血红蛋白平均下降了2%和2.4%，是杜拉鲁肽组的一倍还多！尤其是10毫克治疗组的患者，90%糖化血红蛋白被控制在了7%以下，成功达标上岸！而在减肥方面，LY3298176也交出了相当漂亮的答卷：5/10/15毫克治疗组患者的体重，分别下降了4.8、8.7和11.3公斤，远远超过杜拉鲁肽组的2.7公斤，接近40%的10/15毫克组患者体重下降了10%[6]！
用试验主持者Juan Pablo Frias的话说，LY3298176的疗效简直是“活久见”，“我还从来没有在临床试验中见到如此好的降糖效果，这次试验的效果是史无前例的。”而EASD年会上的专家们也同样觉得，“惊了，简直不可思议。”[7]在《柳叶刀》配发的社论中，参与2013年研究的两位德国科学家也是难掩激动，“虽然这还只是一项26周的试验，下更多的结论还为时过早，但这无疑是迈向双靶向，甚至三靶向降糖药，从而取代单纯的GLP-1类药物的第一步。”[8]
糖尿病的治疗创新，真是永无止境啊，不过LY3298176的临床III期试验预计要到2021年才完成。
参考资料：
1. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001[J]. JAMA, 2003, 289(1): 76-79.
[J].
The Lancet, 2018.
3. Downregulation of GLP-1 and GIP receptor expression by hyperglycemia: possible contribution to impaired incretin effects in diabetes[J]. Diabetes, 2007, 56(6): 1551-1558.
4. GIP does not potentiate the antidiabetic effects of GLP-1 in hyperglycemic patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2011: DB_101332.
5. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(209): 209ra151-209ra151.
6. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-investigational-dual-gip-and-glp-1-receptor-agonist-shows
7. https://www.medscape.com/viewarticle/902962
8. Stumvoll M, Tschöp M. Twice the benefits with twincretins?[J] The Lancet, 2018.
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