《自然》杂志刊登了一篇来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所（SBP）的最新科研成果[1]，研究者们终于确定大脑神经元存在基因重组现象，特别是研究所关注的与阿尔茨海默病（AD）有关的淀粉样蛋白前体蛋白（APP）基因，竟然能够产生数千种变体！
一方面，这个新发现说明屡战屡败的β淀粉样蛋白理论或许并未走错；另一方面，APP的基因重组与逆转录机制有关，结合HIV感染者几乎不得AD的现实，或许逆转录酶抑制剂是AD的一个可能的新疗法！
就算不谈对疾病的意义，光是发现神经元也会基因重组这个事情就够神奇的了，难怪有科学家评论这项研究是“近年来分子生物学领域最大的发现之一”、“里程碑式的研究”。
以前我们写到光遗传学的时候曾经为大家介绍过，人的大脑是一个十分复杂的器官，神经元之间异质性非常高，高到两个相邻的神经元甚至可能具有完全不同的功能。是什么让神经元有了“七十二变”的能力呢？科学家最初给出的猜测就是，基因重组[2]。
想必大家了解的基因重组发生在生殖细胞中，其实体细胞也会这个绝技，比如说免疫细胞，准确来说就是产生抗体的B细胞[3]，为了高效生产抗体，它编码抗体可变区的基因就可以通过重组形成新的DNA分子。那神经元到底会不会这个技能呢？科学家们虽然发现了神经元中的基因镶嵌现象，也确定了不少重组模式，但是从没有在特定的基因上证实重组的存在[4]。
于是这次研究者们就把目光放在了APP基因上，这个基因表达的淀粉样蛋白前体蛋白经过分泌酶水解，产生的就是具有神经毒性的β淀粉样蛋白肽和蛋白沉淀，也就是阿尔茨海默病的病理因素之一[5]。散发性阿尔茨海默病（SAD）患者和唐氏综合症患者都存在APP拷贝数增加的问题，可见APP基因应该对病理进展有作用[6]。
APP基因在21号染色体上，它的拷贝数也和唐氏综合症有关。当分析来自AD患者大脑的神经元时，研究者检测到了完整的APP基因，也检测到了几个已知与疾病有关的变体，不过奇怪的时，他们发现了更多的预料之外的变体基因。那么这或许就能够解释为什么这么多年来针对β淀粉样蛋白的临床试验屡屡失败了。通讯作者Jerold Chun做了个很妙的比喻，如果把DNA看作是一种语言，那么APP基因就是一个单词，现在科学家发现一个单词可以产生数千个我们从来都不认识的单词——那么原本针对某种单一蛋白的治疗方法不起效也就不足为奇了。这应该是件好事，至少这么多年来朝向β淀粉样蛋白所作的努力并不是完全白费的。
另一方面，逆转录酶作用的发现意味着目前已被FDA批准的抗逆转录病毒疗法或许可以用于治疗AD。流行病学数据也给了这个观点有力的支持，HIV感染者极少患AD——事实上首个共病病例2016年才出现[7]。Chun认为，在当前对AD束手无策的情况下，考虑到HIV药物普遍很安全，尽早开始相关的临床研究也未尝不可[8]。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0718-6
[2] The genetic, molecular and cellular basis of antibody formation: some facts and a unifying hypothesis. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 32, 353–367 (1967).
[3] Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc. Natl Acad. Sci. USA 73, 3628–3632 (1976).
[4] Genomic mosaicism in the developing and adult brain. Dev. Neurobiol. https://doi.org/10.1002/dneu.22626 (2018).
[5] The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol. Med. 8, 595–608 (2016).
[6] A mutation in the amyloid precursor protein associated with hereditary Alzheimer’s disease. Science 254, 97–99 (1991).
[7] https://gumc.georgetown.edu/news/First-Diagnosed-Case-of-Alzheimers-Disease-in-HIV-Positive-Individual-Reported
[8] https://www.sandiegouniontribune.com/business/biotech/sd-me-sanford-burnham-prebys-jerold-chun-alzheimers-hiv-20181121-story.html
[9] https://www.nature.com/articles/d41586-018-07334-9
[10] https://www.sciencemag.org/news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking
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