女人呐，为了变美什么事情做不出来。尤其是为了皮肤好，什么美白针、玻尿酸通通都敢往脸上招呼。但是无奈岁月不饶人，砸的钱再多，对着小婴儿像剥了壳的鸡蛋一样吹弹可破的肌肤，也只有羡慕的份。
但是，近日发表在《免疫》上的一项研究[1]，可能就能让你重返婴儿肌肤不是梦！这项有可能“化腐朽为神奇”的研究成果来自中国厦门大学药学院的张凌娟教授和美国加州大学圣地亚哥分校皮肤医学院的Richard L. Gallo博士研究团队，研究发现，在小鼠和人类的幼年阶段，皮肤中含有大量的未成熟脂肪细胞，是婴儿皮肤看上去饱满光滑的“秘密”之一。但令人伤心的是，这些未成熟的脂肪细胞随着年龄的增长逐渐变少。研究人员找到了这些抑制脂肪细胞生成的关键通路，通过抑制相关受体，可以恢复真皮成纤维细胞转化为脂肪细胞的能力。同时，真皮成纤维细胞转化为脂肪细胞还是先天免疫的组成部分，与抗菌肽的分泌有关。
在我们的皮肤的最深处，有一层分化自真皮成纤维细胞亚群（dFBs）的真皮白色脂肪组织（dWAT）[2]，这层脂肪组织勤勤恳恳，在储能、隔热、毛囊再生[3]、伤口愈合[4]、抵抗细菌感染[5]等方面发挥着自己的作用。在皮肤感受到金黄色葡萄球菌的威胁时，脂肪前体细胞（pADs）会快速分化，而在脂肪前体细胞转化为不成熟的脂肪细胞过程中，大量抗菌肽蛋白被表达[5]。
皮肤是我们人体最大的免疫器官。在我们还是嗷嗷待哺的小奶娃娃的时候，骨髓和淋巴免疫系统还没有完全发展成熟，来自皮肤的免疫防御为我们抵挡了不少来自外界的“明枪暗箭”。随着年龄的增长，骨髓和淋巴免疫系统逐渐成熟，一部分来自皮肤的免疫防御机制“功成身退”，退出了免疫的舞台。与抗菌肽有关的脂肪细胞也逐渐从有到无，苦了不少爱美的小姑娘和小伙子。因为，张教授说，小粉娃娃的皮肤之所以看上去这么“Q弹爽滑”，有这层未成熟脂肪细胞的一份功劳[6]！
研究人员将各年龄段小鼠（胚胎14天，出生1天，3周，1年和2年）的真皮成纤维细胞分离出来，测试它们生成脂肪细胞的潜能。结果显示，年龄越小的小鼠，真皮成纤维细胞中的脂肪性细胞就越多，并且表现出了良好的抑制金黄色葡萄球菌感染的能力。随着年龄增长，脂肪性细胞逐渐减少，抗菌肽的生成遭受到了巨大的打击。体内实验的结果进一步验证了这种年龄相关性的变化。随着年龄的增长，小鼠的这种先天性免疫防御机制逐渐减弱。真皮成纤维细胞的促脂肪基因表达越来越少，新生小鼠饱满的真皮白色脂肪组织被岁月“打磨”地越来越薄，真皮纤维化特征也越来越明显。这是，老了啊。
想让这层未成熟脂肪细胞不“退休”？那就得找到调控脂肪细胞转化的关键因素。研究人员对不同年龄段小鼠的真皮成纤维细胞的转录组进行了分析，发现年龄不同，转录组的差异大得很。而在这其中，研究人员火眼金睛，找到了驱动这种年龄相关变化的关键调节因子——转化生长因子β（TGF-β）。随着年龄的增长，TGF-β通路被激活，真皮成纤维细胞中促脂肪基因表达减少，而使真皮纤维化的促纤维基因表达增多。如果在幼年小鼠的真皮成纤维细胞培养过程中加入TGF-β，相关基因表达就会迅速展现衰老表型，芳龄2天的小鼠变得和1岁的小鼠（已经到达鼠龄的中老年阶段了）差不多了。
而想要恢复真皮成纤维细胞分化成脂肪细胞的能力，思路也很清晰，阻断TGF-β通路就行了呗。研究人员找到了TGF-β受体的抑制剂（SB431542，简称SB），在小鼠真皮成纤维细胞培养过程中，抑制剂可以逆转衰老真皮成纤维细胞的促纤维表型。直接给成年小鼠皮下注射受体抑制剂，5天的治疗之后，成年小鼠的真皮成纤维细胞促纤维基因表达下降，促脂肪基因和抗菌肽基因表达增加，脂肪细胞和抗菌肽都回来了！
经过SB治疗的成年小鼠，真皮白色脂肪组织层明显扩大，在小鼠实验大获成功之后，分离人源性真皮成纤维细胞来试试这抑制剂的效果，也就十分顺理成章了。研究人员在新生儿、年轻人（18-25岁）、中年人（50-65岁）和老年人（＞75岁）的非肥胖人群中分别作了检测，结果与小鼠中相似：随着年龄增长，真皮白色脂肪组织变薄、抗菌肽基因表达减少。
研究人员构建了一种特殊的新生儿真皮成纤维细胞模型，这些细胞转化成脂肪细胞的能力较弱，表现出一定的衰老表型。在这些细胞的培养基中加入受体抑制剂，可以观察到真皮成纤维细胞恢复了转化成脂肪细胞的能力。在衰老细胞模型中，加入SB表现出更明显的脂肪化形态，加入TGFβ的细胞表现为更加明显的纤维化形态，同时，受体抑制剂对中年人的真皮成纤维细胞也具有“返老还童”的效果。相关基因表达水平的变化告诉我们，这些细胞正在从促纤维表型转变为促脂肪表型。
真皮成纤维细胞是皮肤主要的间充质细胞类型，具有强大的分化潜能，可能在更多的方面发挥重要的作用。而其分化为脂肪细胞并产生抗菌肽的能力，在自身免疫疾病的病理、药理和药物研发研究中为科学家提供了新的思路。当然，张教授强调，只有非成熟的脂肪细胞才具有抗菌功能！让皮肤看起来更“Q弹”的也是非成熟的脂肪细胞[6]！肥胖只会促使脂肪细胞成熟并且失去抗菌能力，可不要妄想多吃点就能让皮肤变好。
参考文献：
[1] Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta[J]. Immunity, 2018.DOI:10.1016/j.immuni.2018.11.003
[2] Spatial and single-cell tranional profiling identifies functionally distinct human dermal fibroblast subpopulations[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2018, 138(4): 811-825.DOI:10.1016/j.jid.2018.01.016
[3] Adipocyte lineage cells contribute to the skin stem cell niche to drive hair cycling[J]. Cell, 2011, 146(5): 761-771.DOI：10.1016/j.cell.2011.07.019
[4] Regeneration of fat cells from myofibroblasts during wound healing[J]. Science, 2017, 355(6326): 748-752.DOI: 10.1126/science.aai8792
[5] Dermal adipocytes protect against invasive Staphylococcus aureus skin infection[J]. Science, 2015, 347(6217): 67-71.DOI: 10.1126/science.1260972
[6] https://news.xmu.edu.cn/2018/1231/c1552a360610/pagem.htm