癌细胞很可怕。在普通细胞正常走着“生老病死”之路时，癌细胞却不知从哪得来修仙秘籍，走上成“仙”之路，不老不死、还能无限增殖。我们人类也还暂时无从得知，这里面到底有什么成仙大法。如果我们能够掌握癌细胞成仙的核心机密，那么别说治疗了，提前预防癌症也绝非痴人说梦了~
美国Salk研究所的Jan Karlseder领导的研究团队发现，绝大多数准备向癌细胞蜕变的细胞，竟然都死于自噬导致的细胞死亡[1]！这个自噬还是癌细胞十分喜欢利用的一个机制。
随着细胞的一次次分裂，染色体末端的端粒会逐渐变短。端粒能够保护染色体的正常结构，当它实在太短不能尽职，细胞就会收到信号，停止细胞分裂，并激活几条抑癌通路，这就是"细胞衰老"[1]。可是，停止细胞分裂的功能有时会减弱，这样很多细胞就能躲避衰老，继续增殖，继续向癌细胞进化了。这时，人体的另一条防线就会起作用了。当逃脱衰老的细胞继续复制时，它们已经很短的端粒会融合在一起，引发一系列的反应，最终导致细胞死亡，这就是"复制危机"[2]。”复制危机“能够解决绝大多数的问题，保证细胞不走向癌变之路，可以说是人体的最终防线。
不过，总有一些细胞能突破防线。它们表现出各种特征，如基因组不稳定，不再受检查点控制，端粒维护能力变强等[3,4]，这时，它们距离癌细胞也没几步了，就把它们叫癌前细胞吧。可是我们根本不知道癌前细胞是如何突破这条最终防线的，因为我们根本不知道这条防线到底怎么运转，比如说，“复制危机”中的细胞到底是如何死亡的？
Jan Karlseder博士决定拨开迷雾。他们将人肺成纤维细胞和人乳腺表皮细胞进行改造，使其避开细胞衰老，进入“复制危机”状态，然后对这些细胞进行实时观察。结果很奇怪，在复制危机中的细胞居然表现出了疑似自噬的表型。他们进一步检测后，又发现了更多自噬相关的信号。这就很有趣了。
自噬是一种非常保守的功能，存在于各种真核细胞中。它的主要作用是清理细胞内各种“垃圾”，并回收再利用。有研究表明，自噬功能的减弱与神经退行性疾病、癌症、感染、心血管功能障碍和肌肉萎缩等风险升高有关[5]。我们曾写过癌细胞会利用自噬帮助自己成长，其实这是不太准确的。2013年，上海交通大学的科学家发现自噬在不同阶段发挥着不同作用，早期可能参与抗癌，而晚期则会可能促进癌症的发生[7]。
不过，研究者们可真没想到，自噬可能在“复制危机”这样一个重要的癌前节点上发挥着作用，这意味着防癌于未然也是可能的！研究者尝试抑制了这些细胞的自噬功能，结果细胞死亡减少了，而增殖速率达到了和野生型细胞相似的水平。这表明，这些细胞成功地逃离了“复制危机”。而且这些细胞的染色体中出现了大量的结构变异。这些变异可能极大地推动癌细胞的形成，也就是说逃过“复制危机”这一劫的细胞变得更加危险了。“凡是不能杀死你的,最终都会让你更强”，这句话应验在了癌细胞身上……..
现在我们知道自噬确实在防癌过程中发挥了关键作用。那它到底如何被引发的呢？
原来，在”复制危机“中，细胞端粒融合会产生一些零散的DNA片段，这些细胞质中的DNA则触发了cGAS–STING通路，产生炎性因子，从而刺激自噬和自噬相关细胞死亡的产生[9]。
这个研究揭开了癌前最终防线上的迷雾，打通了“细胞衰老”——“复制危机”——cGAS–STING通路——“细胞自噬”——“细胞死亡”这条防癌通道。这将开辟癌前研究领域的一个新天地。并且，“复制危机”这条防线被突破必定还牵涉到很多基因表达（或表观遗传）的变化，因此，这预示着我们可能在更早期就检测到癌变的风险。此外，如果我们能进一步搞清楚癌前细胞是如何突破“复制危机”的，就可能在极早期就实现对癌症的预防和治疗，防癌症于未然！
自噬与复制危机都是非常地保守，虽然本研究只用了两种细胞，但这个机制可能具有普遍性。在未来，癌前防御可能会成为抗癌的主流，那将是继免疫治疗后又一个飞跃。
参考资料：
[1] Autophagic cell death restricts chromosomal instabilityduring replicative crisis[J]. Nature, 2019: 1.
[2] Cell death during crisis is mediated by mitotic telomere deprotection[J].Nature, 2015, 522(7557): 492-496.
[3] Telomeres incancer: tumour suppression and genome instability[J]. Nature Reviews MolecularCell Biology, 2017, 18(3): 175-186.
[4] A criticalrole for telomeres in suppressing and facilitating carcinogenesis[J]. CurrentOpinion in Genetics & Development, 2000, 10(1): 39-46.
[5] Extending lifespan through autophagy stimulation: A future perspective[J].JGG, 2017, 65: 110-123.
[6] Tranome evidence reveals enhanced autophagy-lysosomal function incentenarians[J]. Genome Research, 2018, 28(11): 1601-1610.
[7] Paradoxical roles of autophagy in different stages of tumorigenesis: protectorfor normal or cancer cells[J]. Cell & Bioscience, 2013, 3(1):35-35.
[8] The role for autophagy incancer.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(1):42-6.
[9] IKK-dependent, NF-κB-independent control of autophagic gene expression[J].Oncogene, 2011, 30(14): 1727.