最近肠道微生物是真的势头很猛，先是上个月，科学家们发现了跑步耐力强不强居然要看肠道微生物。这个月，首个Akkermansia muciniphila（Akk菌）的人体试验又公布了结果，有意思的是，这个菌得“烫熟”了吃才能改善肥胖患者的一系列代谢相关指标。
Akk菌现在可以算得上是肠道微生物研究中的明星菌了，改善代谢、抗炎，还有提高免疫治疗的疗效似乎都和它有着密切的关系。而就在今天，它的“功劳榜”上恐怕又要新增两点内容了。
在《自然·医学》杂志上[1]，西班牙的研究人员发现，Akk菌移植能够显著延长早衰小鼠的寿命，在不同的早衰小鼠模型中，小鼠寿命的延长均超过了10%！这为调节肠道微生物改善衰老及年龄相关性疾病提供了研究基础。
同时，在另一边的《自然》杂志上[2]，以色列Weizmann科学研究所的研究人员发现，肌萎缩侧索硬化症（ALS）也与肠道微生物的改变有关，给ALS小鼠移植Akk菌显著延缓了小鼠的疾病进展，延长了生存期。
更重要的是，在这两个研究中，研究人员都揭示了其中可能的机制。
虽然以前有研究探究过长寿老人的肠道微生物组成，但是对加速衰老，或者是早衰方面，目前还没有广泛的研究。这一次，研究人员选择了两种早衰小鼠模型——Hutchinson–Gilford早衰综合征（HGPS）和Nestor–Guillermo早衰综合征（NGPS）。
研究人员对比了HGPS小鼠和普通小鼠在1月龄、4月龄（HGPS小鼠已经出现早衰）和22月龄（只有普通小鼠，早衰小鼠活不了这么久）肠道微生物组。结果发现，4月龄后两组小鼠相同肠道微生物的水平相差还是比较大的，早衰小鼠已经出现了肠道微生物失调。
具体来说，在早衰小鼠1月龄到4月龄，逐渐开始衰老的过程中，Akkermansia和Dehalobacterium两个属的细菌水平降低，Parabacteroides和Prevotella两个属和Enterobacteriaceae一个科细菌的水平增加。
整体来看，早衰小鼠中水平下降的肠道微生物，如Akkermansia，与抗炎、改善免疫和代谢，以及预防动脉粥样硬化有关。而水平增加的一些则与肠道微生态失调和炎症增加有关。在另外的NGPS小鼠模型中，研究人员也观察到了类似变化。
他们还在几名HGPS和NGPS患者中进行了验证，与他们各自健康的兄弟姐妹相比，他们的肠道微生物的整体变化与小鼠模型是一致的。
和这个结果形成对比的是，在由百岁以上老人组成的队列中，与健康的成年人对照相比，虽然这些长寿老人的肠道微生物多样性和一些微生物的丰度都有所下降，但在他们的微生物组成中，一些在早衰患者中高水平存在的微生物是水平较低的，同时研究人员也观察到了Akkermansia属细菌水平的增加。
既然有显著的不同，那么按照一般思路，通过改变肠道微生物，或许就可以改变早衰小鼠的“命运”。于是研究人员尝试将普通小鼠的粪便移植给了早衰小鼠，果不其然，HGPS小鼠的中位寿命延长了13.5%（160 vs. 141天），最长寿命也延长了9%。几乎同样的结果也出现在了NGPS小鼠中，它们的中位寿命延长了13.4%（279 vs. 246天），最长寿命延长了8%！
根据实验结果，Akk菌在早衰小鼠中显著减少，而在长寿老人中显著增加，它本身又是那么有名的一种益生菌。抱着试一试的态度，研究人员给早衰小鼠单独喂了Akk菌，结果居然还不错，小鼠的生存期同样有了明显的延长。
最后，研究人员分析了小鼠的代谢组，发现，二级胆汁酸（一级胆汁酸经过肠道微生物代谢后的产物）水平的增加与肠道微生物的改善是一致的。这也与之前发现的，早衰小鼠中的二级胆汁酸水平减少的结果相符合。
说完了衰老，再来看看ALS。ALS作为一种神经退行性疾病，它的“同党们”，像帕金森病和阿尔茨海默氏病都已经被发现和肠道微生物有关系了，而且也有越来越多的研究证明肠道微生物与大脑间存在互作。于是，Weizmann科学研究所的研究人员就猜想，或许ALS也和肠道微生物有关。
他们在ALS模型小鼠中首先发现，小鼠在广谱抗生素治疗后病情恶化，看来果然是和肠道微生物有关系。研究人员又分析了小鼠的肠道微生物组成，发现了11种微生物随着疾病的进展或者是在出现ALS症状前发生改变。
他们把11种微生物逐一地给小鼠喂了一遍，发现其中有些是有明显负面影响的，但Akk菌不一样，它的补充显著延缓了ALS的进展，小鼠的存活期也因此延长了。
从机制上来说，这可能是烟酰胺的作用。在抗生素治疗后，它在小鼠血液和脑脊液中的水平都降低了，单独补充烟酰胺起到了和补充Akk菌同样的效果。
看看，又是衰老，又是神经退行性疾病，Akk菌的作用真的未免太广泛了。其实除了疾病本身之外，这两个研究也是为两个领域以后更深入的研究打下了基础，毕竟具体的菌种、可能的机制都有了，未来再将研究细化，进一步解释清楚机制，那么迈入临床也是指日可待的了。
[参考资料]
[1] https://www.nature.com/articles/s41591-019-0504-5
[2] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1443-5
标签： 肠道菌群
