1983年， 年轻的Barry Marshall以一种一往无前的勇气，举起自己培养的幽门螺杆菌干了个杯 [1]。Marshall那时候应该还不知道， 幽门螺杆菌导致了九成胃癌的发生，并以一己之力让胃癌成为第一大感染所致癌症[2,3]。
幽门螺杆菌何德何能？最近在 Gut 杂志上就发表了这样一项研究， 揭示了幽门螺杆菌如何降解掉基因组的守护者p53蛋白酶体，促进基因突变积累，从而加速胃癌的发生[4]。
与此对应的是， WHO数据报告显示，中国胃癌死亡人数占全球胃癌死亡人数的47%[6]。关于幽门螺杆菌的致癌机制有多种猜测，比如说 幽门螺杆菌导致的慢性炎症会令信号通路失调、 增加细胞增殖、导致基因组不稳定 进而促进恶性转化 [7]。也有研究发现，幽门螺杆菌会诱发突变[8]、导致DNA双链断裂[9]、损害DNA修复途径[10]，增加整体的突变负荷。特别厉害的是， 幽门螺杆菌竟然还会破坏p53的功能。P53之所以叫基因组的守护者，就是因为它对DNA损伤修复来说特别重要。P53的失活无疑会让基因组变成一座摇摇欲坠的摩天大楼。
另一方面，幽门螺杆菌还与DNA的异常甲基化有关系，间接影响抑癌基因的表达。比如说此前的研究就发现， 幽门螺杆菌能够导致转录因子USF1上游启动子区域的高甲基化[11]。USF1是调节压力和免疫反应、控制细胞周期，与基因组稳定有关的基因。重点来了， 这个USF1能够与p53结合，维持p53的稳定并暂停细胞周期，以便应对DNA损伤[12]。
如果你愿意研究一下癌症基因图谱（TCGA）的数据就会发现， 在大约一半的胃癌患者中，肿瘤组织里的USF1表达都低于非肿瘤组织，而88%低USF1的患者都是幽门螺杆菌感染者。同时， p53低表达与USF1低表达紧密相关，这二者的低表达又和更差的预后相关。USF1和p53水平低与患者3年生存率更低有关。
捋一捋， 幽门螺杆菌→低USF1→低p53→侵袭性更强的胃癌，通顺。
该上实验了。先来确定一下USF1与p53的关系。小鼠敲掉USF1，给它幽门螺杆菌，养之。九个月以后，USF1缺失小鼠和正常小鼠都出现了胃黏膜损伤，但 只有USF1缺失小鼠出现了组织转化和异常增生。到12个月，USF1缺失小鼠的胃部炎症明显更加严重，损伤评分是正常小鼠的2.5倍。显示， USF1缺失+幽门螺杆菌感染进一步促进了p53的丧失。P53丢了显然不是啥好事儿，上下游这么一分析，p53修复的几个靶基因表达都显著降低了。
那么USF1缺失又是怎么导致p53水平降低的呢？
我们知道，p53修复DNA，至少你得在细胞核附近才好动手吧，但是研究者在电镜下观察的时候却发现， 感染了幽门螺杆菌的细胞核内p53明显比没感染的细胞要少。同时， 感染细胞中的USF1也是并不在细胞核内，而是主要出现在细胞膜和细胞质中。当感染持续到第24个小时，8成细胞都变成了USF1在膜上的状态。显然，幽门螺杆菌把USF1强行从p53身边带走，不让它们形成复合物去修复DNA啊……
研究者还人工给细胞们加了点料，一种著名的DNA毒性药物 喜树碱（CPT），以便增加细胞们自我修复的压力。实验结果显示， 感染了幽门螺杆菌的细胞好比脆弱的秃头中年人，面对生活的重压不堪一击，对DNA损伤变得更加敏感了。
现在我们来总结一下：正常情况下呢，USF1应该呆在细胞核附近老老实实结合p53维护基因组的稳定，但是幽门螺杆菌的出现在它们中间横插一脚，直接带着USF1私奔了，所以DNA损伤也没人管了。当这个状况持续下去，DNA损伤越积累越多，突变负荷逐渐增加、增加、增加，有一天就kua的一下恶性转化了。参考资料
[1] Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter[J]. The Medical Journal of Australia, 1985, 142(8): 436-439.
[2] Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastric cancer and gastric lymphoma. Cancer Lett 2011;305:228–38.
[3] global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. Lancet Glob Health 2016;4:e609–16.
[4] USF1 defect drives p53 degradation during Helicobacter pylori infection and accelerates gastric carcinogenesis[J]. Gut, 2019.
[5] 张万岱, 胡伏莲, 萧树东, 等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J]. 现代消化及介入诊疗, 2010, 15(5): 265-270.
[6] Stewart B, Wild C P. World cancer report 2014[J]. Health, 2017.
[7] chronic inflammation and oxidative stress: the smoking gun for Helicobacter pylori-induced gastric cancer? Gut Microbes 2013;4:475–81.
[8] chronic Helicobacter pylori infections induce gastric mutations in mice.. Gastroenterology 2003;124:1408–19.
[9] carcinogenic bacterial pathogen Helicobacter pylori triggers Dna double-strand breaks and a Dna damage response in its host cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:14944–9.
[10] Helicobacter pylori infection causes characteristic Dna damage patterns in human cells. Cell Rep 2015;11:1703–13.
[11] pylori-induced promoter hypermethylation downregulates USF1 and USF2 tranion factor gene expression. Cell Microbiol 2010;12:1124–33.
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