有很多患者对PD-1抑制剂等免疫疗法没反应，这里面的一个重要原因是， 这些患者体内的T细胞根本就没有进到肿瘤里面去，何谈杀死癌细胞。”加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Gabriel Abril-Rodriguez博士说[1]。
肿瘤是一个坚固的堡垒，它有很多办法阻止抗癌的杀伤性T细胞进到自己内部。即使是PD-1抑制剂等免疫治疗药物，也束手无策。
前不久，UCLA的Antoni Ribas和Catherine S. Grasso领导的研究团队，在《自然》最新子刊《自然·癌症》的创刊号上发表重要研究成果：他们 终于找到了肿瘤拒T细胞于千里之外的原因[2]。它是一个名叫 PAK4的丝氨酸/苏氨酸激酶。肿瘤阻止T细胞进入，PAK4干系重大。 只要清除肿瘤的PAK4，T细胞就可以大举进入肿瘤，之前那些PD-1抑制剂久攻不下的肿瘤，也能被消灭。
免疫治疗强大而持久的治疗效果[3]，已经改变了癌症的治疗模式。不过依然有很多患者不能从中获益。杀伤性T细胞等免疫细胞不能正常进入肿瘤[4，5]，是学界普遍认同的耐药机制。而且已经有非常多的研究表明，肿瘤可以通过多种手段拒免疫细胞于千里之外[6-9]。其中 最受科学家关注的是WNT/β-catenin这条通路，与其他的方式不一样，肿瘤似乎会 利用这条通路主动阻止免疫细胞的进入[10，11]。虽然相关的机制发现了不少，但是鲜有机制有助于解决肿瘤对免疫治疗的耐药问题。主要原因还是在于， 前面发现的那些关键节点，很难被当做药物靶点[2]。
要解决耐药问题，科学家就不能临渊羡鱼，只能退而结网。Abril-Rodriguez博士分析了41名接受过抗PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者的组织。他们很明显看到响应治疗与不响应治疗的组织之间的差异。那些对免疫治疗 有反应的患者，肿瘤组织里明显有更多的浸润性T细胞，CD8+T细胞，髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞。而对治疗没反应的患者，肿瘤组织中大多缺乏浸润性T细胞。这与之前的认知是一致的。
那响应治疗和不响应治疗的肿瘤之间，在基因的表达层面有什么差异呢？
Abril-Rodriguez找到了 18个基因的表达变化与免疫细胞的浸润有关联。不过，在这所有的18个基因里面，只有一个基因有药物开发价值。没错， 它就是咱们前面提到的 PAK4 。巧的是，之前的研究已经发现， 这个PAK4激酶与肿瘤的形成关系密切，尤其是还关系到WNT/β-catenin通路的激活[12，13]。发现这层关系，想必Abril-Rodriguez一定非常激动。不过他还是非常清醒。他首先在自己的这个41人队列和另外一个队列[4]中， 再次验证了PAK4的表达水平与免疫浸润之间的负相关性确实存在。这一点非常关键。这个关系坐实了，才可以探索在耐药的肿瘤中PAK4激酶是否影响了WNT/β-catenin通路的激活。结果如Abril-Rodriguez所愿， PAK4激酶的缺失， 没有影响WNT/β-catenin通路蛋白的表达水平，但是β-catenin第675位丝氨酸的磷酸化水平，确实是大幅降低了。补回PAK4激酶的话，675位氨基酸的磷酸化就恢复正常了。
以上这些数据告诉Abril-Rodriguez，PAK4激酶与WNT/β-catenin通路的活化确实关系密切， 没了PAK4，WNT/β-catenin这条通路也就凉了。再结合我们前面介绍过的WNT/β-catenin这条通路的激活，与肿瘤主动阻止免疫细胞进入有关。你肯定已经猜到，Abril-Rodriguez找到答案了。针对PAK4激酶设计靶向药物，就能帮杀伤性T细胞攻破肿瘤的防线，提升免疫治疗的效果。
不过，前文介绍的背景信息毕竟是别人的研究成果，能不能重复的出来还不一定，以及PAK4抑制剂联合抗PD-1抗体真的能拿下对免疫治疗耐药的肿瘤吗？这些都是未知数。显然，现在到了决定胜负的最关键一步了。
在这一步，Abril-Rodriguez采用了两种方法，一种是敲除耐药癌细胞的PAK4基因，另一种是用PAK4激酶和NAMPT双特异性抑制剂KPT-9274。这两种努力都没有白费。 无论是敲除耐药癌细胞的PAK4基因，还是直接用KPT-9274抑制剂，肿瘤中的浸润免疫细胞水平都显著提高了。KPT-9274和抗PD-1抗体联用，治疗耐药肿瘤的效果也显著提升。Abril-Rodriguez总算可以确认自己找到了肿瘤的破绽了。
更让Abril-Rodriguez欣喜的还在后头。他分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中多达32种癌症的转录组数据，发现 在18种肿瘤中，PAK4水平与免疫细胞的浸润存在负相关性，这其中就包括“癌王”胰腺癌。而且，去年就有研究发现， 泛PAK4抑制剂，对胰腺癌的治疗表现出了一定的效果[14]。这就意味着， PAK4激酶抑制剂的使用范围可能非常广泛。
“为那些对免疫治疗没有反应，或者耐药的癌症患者开发这样的联合疗法，是我们努力让更多人从免疫治疗中获益的第一步。”Antoni Ribas教授说[1]，“我们这个研究结果表明，PAK4激酶抑制剂或许能扩展到那些对免疫治疗有超强抵抗力的癌症类型，例如胰腺癌。”
无论如何，期待PAK4激酶抑制剂的I期临床研究能在明年出阳性结果。这样的话，后续与免疫治疗联合使用的临床研究，也就能安排上了。
编辑神叨叨
[1] http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-study-gene-inhibition-cancer-immunotherapy
[2] PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy[J]. Nature cancer, 2019.
[3] PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J]. Nature, 2014, 515(7528): 568.
[4] Tumor and microenvironment evolution during immunotherapy with nivolumab[J]. Cell, 2017, 171(4): 934-949. e16.
[5] A cancer cell program promotes T cell exclusion and resistance to checkpoint blockade[J]. Cell, 2018, 175(4): 984-997. e24.
[6] Primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy[J]. Cell, 2017, 168(4): 707-723.
[7] Loss of PTEN promotes resistance to T cell–mediated immunotherapy[J]. Cancer discovery, 2016, 6(2): 202-216.
[8] Impact of oncogenic pathways on evasion of antitumour immune responses[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(3): 139.
[9] Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[J]. Nature, 2015, 523(7559): 231.
[10] Genetic mechanisms of immune evasion in colorectal cancer[J]. Cancer discovery, 2018, 8(6): 730-749.
[13] PAK signalling during the development and progression of cancer[J]. Nature reviews Cancer, 2014, 14(1): 13-25.
[14] Inhibition of p21 activated kinase enhances tumour immune response and sensitizes pancreatic cancer to gemcitabine[J]. International journal of oncology, 2018, 52(1): 261-269.
标签： 癌症
