二甲双胍能靠着分泌“ 厌食激素 ”——生长分化因子15（GDF15）来控制食欲，帮助减重。
剑桥大学的研究团队发现， GDF15这个“厌食激素”，其实主要来源并不是肝脏，而是在二甲双胍的影响下，由小肠、结肠和肾脏等全身多处分泌而来。而且GDF15也不只是一个厌食激素，它的分泌水平，还同时影响着二甲双胍的减重和降糖两大重要功效，没了它，神药很可能就神不起来[1]！
虽说号称是“厌食激素”，但GDF15的作用，就像和它形影不离的二甲双胍一样多元化，与癌症、心血管疾病、长寿都有些关联，那肯定会成为科研的焦点。
口服的二甲双胍进到体内，肝脏和肠道浓度最高[2]。一个走到哪，一个跟到哪，功能还这么相似，说你俩没关系谁信啊？
不过这次研究的出发点，却不是肠道，因为在不少学者看来，GDF15分泌水平，和二甲双胍起效之间的关系，其实还不能算实锤。有些吃了二甲双胍，GDF15水平升高的人，照样没啥改变，该胖还是胖。
这时候就需要更有说服力的证据了，于是剑桥大学的研究团队，一开始采取了跟上次加拿大团队类似的做法，先分析人体临床研究[3-4]的数据，再到小鼠身上去验证GDF15对二甲双胍功效的影响。
说回剑桥团队的研究。数据分析+小鼠实验，证实GDF15的表达水平和二甲双胍的减重功效明确相关，但在神药的本职——降糖作用上，情况却要复杂一些。
具体地说， 二甲双胍对餐后血糖水平、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、胰岛素耐量试验（ITT）等指标的影响可以分为两部分，一部分源于GDF15参与的减重，让胰岛素敏感性改善，另一部分就和GDF15表达水平关系不明显了。
但即使如此，GDF15的作用也不容小觑。按照研究团队对另外一项人体临床试验的分析， GDF15改善的胰岛素敏感性，可能就是长期服用二甲双胍，让不患糖尿病的普通人减肥的关键[5-6]。
有没有GDF15，喂不喂二甲双胍，GDF15受体拮抗对胰岛素和血糖的影响，GDF15的作用可太值得深挖了，不过首先得先找到它产生的源头。
研究团队采取的方法很直接，让高脂饮食喂养的小鼠，口服一次二甲双胍，然后……就杀鼠取组织，在6小时内迅速完成全身的GDF15基因表达分析。分析结果显示， 结肠和远端小肠上皮的隐窝细胞，以及肾脏内肾小球周围的肾小管细胞，受到二甲双胍的影响最为明显，GDF15的基因表达和分泌上升最多。
这种全面分析，和加拿大团队只看肝脏的发现虽说不一样，但也不算意外。毕竟 肠道微生物 、GLP-1的分泌[7]都能被调节，再多一个GDF15，看来也不让神药费劲。而且研究团队还发现， 诱导GDF15的分泌增多，可能是双胍类药物所共有的特性。对于一些缺乏摄取二甲双胍能力的细胞，就可以换用同类药物激活内质网的整合应激反应（ISR）通路，达到和二甲双胍相似的良好效果。
参考资料
1. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance[J]. Nature, 2019.
2. Metformin inhibits gluconeogenesis via a redox-dependent mechanism in vivo[J]. Nature medicine, 2018, 24(9): 1384.
3. Metformin for non-diabetic patients with coronary heart disease (the CAMERA study): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2014, 2(2): 116-124.
5. Incidence of type 2 diabetes in England and its association with baseline impaired fasting glucose: the Ely study 1990–2000[J]. Diabetic Medicine, 2007, 24(2): 200-207.
6. Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study[J]. Annals of Internal Medicine, 2019, 170(10): 682-690.
7. Metformin-induced glucagon-like peptide-1 secretion contributes to the actions of metformin in type 2 diabetes[J]. JCI Insight, 2018, 3(23).
