脑对于我们来说，是神秘又复杂的，到目前为止，我们对它，以及它和其他组织的相互作用还是有很多不了解的地方，发生在大脑中的疾病也显得格外棘手。
帕金森病就是一个很好的例子。帕金森病主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性和死亡，导致多巴胺水平降低。乍一看只是大脑的问题，但其实在过去的研究中，就有研究人员指出，帕金森病和免疫系统还有肠道都有关联。
而最近发表在《自然·遗传学》杂志上的一篇文章[1]再次表明，肠道中的神经元参与了帕金森病的发展，另外的一个新发现是少突胶质细胞也参与其中，而且它们可能在疾病的早期，甚至是多巴胺能神经元受损前就已经发生了变化！
这项研究由Karolinska研究所和北卡罗来纳大学的研究人员共同完成，它们将全基因组关联研究的结果和小鼠神经系统单细胞测序转录组的数据相结合，系统地识别了与大脑相关特征有关的细胞类型。
为什么选择小鼠的神经系统而非人类呢？研究人员表示，小鼠神经元的单细胞测序是可行的，而人类则很困难[2,3]，研究的一些关键发现也在人类中复制了，另外，研究人员只评估了小鼠和人之间高度保守的蛋白质编码基因，而且以前的研究[4]表明，基因表达的相似性主要是根据细胞类型，而不是物种，核心脑细胞的保护功能是跨物种的。
在非脑（中枢神经系统）相关疾病中研究人员发现，炎症性肠病与免疫组织（血液和脾）和发病组织（小肠和结肠）密切相关；2型糖尿病与胰腺相关，用来诊断2型糖尿病和调控血糖的血红蛋白A1C（HbA1C）与胰腺、肝和胃有关；卒中和冠状动脉疾病与血管相关。这些与我们的认知和过去的研究都是一致的。
回到大脑，有13类疾病或者是特征，与脑区有关。例如精神分裂症、神经过敏症、重度抑郁症、智力、受教育程度和体重指数（BMI）与大脑皮质、额叶皮质或前扣带回皮质关系最密切，而帕金森病则是黑质和脊髓。
接下来，研究人员利用小鼠中枢神经系统和外周神经系统的39大类细胞基因表达数据，系统地将大脑相关疾病和特征映射到相应的细胞类型中去。他们发现，帕金森病与胆碱能和单胺类神经元（包括多巴胺能神经元、5-羟色胺和谷氨酸能神经元等），以及后脑神经元和肽能神经元显著相关。
最有趣的是，肠道神经元也与帕金森病有显著相关性，这和之前发现的，肠道中的有害蛋白可以通过迷走神经进入大脑，导致帕金森病发作不谋而合。
此外，研究人员还发现，少突胶质细胞（一种起支持作用的神经元）也同样是显著相关的一类细胞，在脊髓中，少突胶质细胞水平最高。这个发现是研究人员意料之外的，但是这就和前面组织层面上发现的，帕金森病与脊髓的关联联系了起来。
不过根据研究结果，肠道神经元、少突胶质细胞以及胆碱能和单胺类神经元与帕金森病都是独立相关的，表明这三类细胞在病因学中各自起着独立的作用。
在几个来自人类的细胞数据集中，研究人员验证了他们的研究结果，虽然这些数据集包含的细胞类型相对比较少，但是结果还是得到了部分复制。
最后，研究人员重点研究了这次的新发现——少突胶质细胞在帕金森病中的作用。他们对检查了帕金森病相关的罕见的遗传变异，但是它们都没有在少突胶质细胞和肠道神经元中有明显的水平的升高。
不过在对帕金森病死亡患者大脑组织的解剖分析中，有一些与帕金森病有关的表达增加的基因在少突胶质细胞中大量出现，这表明，少突胶质细胞活性增加或过度增殖可能在帕金森病中发挥了一定作用。
根据死亡患者生前不同患病阶段的大脑基因表达数据，研究人员发现，在Braak分级（评估帕金森病病理过程发展的量表）1-2级，也就是早期阶段，黑质中的多巴胺能神经元往往还没有发生变性，患者的典型运动障碍还不明显的时候，少突胶质细胞中相关基因的表达就已经增加了。
这说明它们不仅与帕金森病的发展有关，而且是在非常早的阶段就已经参与进来了。
总的来说，这项研究再次巩固了帕金森病可能起源于肠道这个假说，而且还发现了少突胶质细胞在帕金森病发展中的作用。未来，它们有可能会成为治疗帕金森病的潜在靶点。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41588-020-0610-9
[2] Integrative single-cell analysis of transcriptional and epigenetic states in the human adult brain[J]. Nature Biotechnology, 2017, 36(1): 70-80.
[3] Neuronal subtypes and diversity revealed by single-nucleus RNA sequencing of the human brain[J]. Science, 2016, 352(6293): 1586-1590.
[4] Genetic identifcation of brain cell types underlying schizophrenia[J]. Nature Genetics, 2018, 50(6): 825–833.
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