瘦素是由脂肪组织分泌的一种激素，通过和其受体结合可以激活相应的神经元，向大脑传达一种“我吃饱了”的信号，从而抑制食欲，还可以增加能量消耗，减少脂肪的合成和储存[1]。
这简直是肥胖人士的福音啊！但事实上，真正的肥胖人士体内并不缺少瘦素，甚至，他们的瘦素水平比一般人要高得多。但是由于瘦素的信号通路被破坏，大脑并不能够接收到“吃饱了”的信号，反而一直喊“饿”，越胖吃得越多！
今天，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Geert W. Schmid-Schönbein教授为我们揭示了高脂饮食破坏瘦素信号通路的这一“阴谋”。高脂饮食会诱导下丘脑内神经元产生更多的基质金属蛋白酶-2（Mmp-2），而这种酶会切割人体内的瘦素受体，破坏瘦素的信号通路，让人一胖不可收拾！只要抑制Mmp-2，瘦素受体就可以正常表达，血清中的瘦素水平恢复正常，被喂了高脂饮食的小鼠体重增加明显减少。这篇文章发表在《科学转化医学》上[2]。
这个“阴谋”是怎样被研究人员发现的呢？
研究人员用12周的高脂饮食诱导了小鼠的肥胖，眼睁睁的瞅着它们越吃越胖，越胖越爱吃，哪怕血清瘦素水平一直居高不下，也不能控制住它们的体重和吃东西的欲望。由于瘦素的主要作用区域在中枢神经系统，研究人员干脆对实验小鼠大脑的总蛋白酶活性做了测定，结果发现，Mmp-2非常突出，它的活性是对照组的2.5倍！
怀疑的目光自然就落在了Mmp-2的身上。Mmp-2是一种蛋白水解酶，能够降解多种细胞外基质，在生理生化过程中起着重要的作用。细胞外基质就是分布在细胞外或细胞表面的一些大分子多糖和蛋白。
研究人员发现高脂饮食小鼠的瘦素受体比对照组少了将近一半。不过，只是Mmp-2水平升高和瘦素受体水平减少两个现象，也不能硬说就是Mmp-2降解了瘦素受体。接下来，研究人员十分仔细地分析了瘦素受体的结构，在其中发现了Mmp-2的识别位点，并且，还在下丘脑细胞中检测到了瘦素受体被剪切后的片段，断裂处和Mmp-2的识别位点相吻合！最后，实锤了，就是Mmp-2干的坏事！
本文的第一作者，Rafi Mazor表示，他们下一步想要找出为什么高脂饮食可以诱导Mmp-2活性的增加，并且设计一种抑制剂来抑制Mmp-2的活性或者Mmp-2的激活途径，来真正为人们减肥提供帮助。当然，大规模的临床试验也是少不了的。参考文献：
[1] Identification and Expression Cloning of a Leptin Receptor, OB-R[J]. Cell, 1995, 83(7): 1263-1271.
[2] http://stm.sciencemag.org/content/10/455/eaah6324
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