古语有云，药毒不分家，砒霜更是以毒入药的重要代表，但其作用机理始终不为人知，进而导致人们对砒霜入药战战兢兢。近日，中国福建医科大学的卢坤平教授等人在著名学术期刊《Nature Communications》发表的一项研究结果彻底打破了这方面研究的空白，他们发现了砒霜，即三氧化二砷（ATO），跟全反式维甲酸（ATRA）联合使用治疗多种癌症的机制！以后“砒霜抗癌”再也不是谣传了！
其实“砒霜治病”由来已久，中医古方多有记载砒霜对昏睡病、肺结核的良好效果，有许多科学家进而展望利用砒霜彻底消灭肿瘤。然而，这一切似乎仅停留在民间疗法、猜想、临床统计的层面，缺乏准确的机理描述使砒霜的作用众说纷纭，相关研究也只能畏首畏尾。
曾经，Beth Israel Deaconess医学中心（BIDMC）癌症中心的Pier Paolo Pandolfi医学博士团队证实ATO与ATRA联用对急性早幼粒细胞白血病（APL）有一定效果，可将APL的治疗从高度致命转变为高度可治愈的状态，但对其作用机制不明所以。
现在，同属BIDMC癌症研究所的卢坤平教授团队发现ATO与ATRA是通过摧毁Pin1蛋白来抑制癌症驱动途径，也就是说，只要肿瘤细胞中存在Pin1蛋白，砒霜就是它的克星！
在谈ATO对肿瘤细胞的杀伤作用前，得先说说肿瘤发展过程中Pin1酶扮演了什么角色。Pin1酶是肽基脯氨酰顺反异构酶，可改变磷酸化蛋白质的功能，从而激活超过40种癌症驱动蛋白，是癌症信号传导网络的主要调节因子，同时还能使超过20种肿瘤抑制蛋白失活。
Pin1酶在大多数人类癌症中过度活化，在癌症干细胞中特别活跃，是驱动肿瘤起始、进展和转移进程的限速酶。
最重要的是，Pin1的表达与细胞分裂能力成正比，也就是说，对癌细胞这种分裂旺盛的细胞来说，Pin1总是过表达，因此，针对Pin1的药物，包括ATO与ATRA联用，总能准确摧毁肿瘤细胞，同时将对高分化的组织细胞的副作用降至最低！
那么，ATO与ATRA究竟对Pin1做了什么呢？ATO进入肿瘤细胞后，可强力非共价结合Pin1活性位点，灭活多种癌蛋白，激活许多肿瘤抑制因子，抑制癌细胞生长，但同时会引起细胞表面通道蛋白降解，引起ATO抗性。另一方面，ATRA也可以直接抑制和降解Pin1，但效果一般。
然而其能激活水通道蛋白9（AQP9），增加细胞对ATO的摄取，解除了细胞对ATO的抗性，二者的协同作用抑制了Pin1的功能和自我更新，使抗癌效果有效扩增，阻断了多种致癌途径。简单来说，ATRA会为ATO打开并稳定进入肿瘤细胞的通道，而ATO就借此摧毁Pin1，进而杀灭癌细胞。
不仅如此，ATO与ATRA联用还解决了一个困扰个体靶向治疗发展的大问题—耐药性。我们知道，目前的疗法依旧无法有效地靶向肿瘤起始细胞和癌症干细胞（TIC / CSC），而TIC / CSC是造成肿瘤起始、生长、转移和耐药性的原因。
在TIC / CSC中，Pin1是一种关键的驱动因子，也是癌症中独特的药物靶点。研究人员发现，Pin1能够高度富集乳腺TICs / CSCs，促进其自我更新和肿瘤的发生，而ATO与ATRA联用靶向Pin1就意味着是同时阻断多种癌症驱动途径并消除TICs/ CSCs，从而从根源上阻断肿瘤耐药性。
这项研究在细胞层面解释了ATO与ATRA对肿瘤的作用机制，为多种癌症的治疗提供了一种极具前景的低毒性选择，也为Pin1抑制剂的研究提供了新方向。
同时，我们也明白，药毒本一家的中医思想并非空穴来风，毒药的准确应用，对疾病的治疗同样重要，这也是新药研究方向的进一步开拓，我们期待有更多的新发现为肿瘤患者带来新希望。
参考文献：
Arsenic in combination with an existing drug could combat cancer
标签： 癌症
