谁都知道男女有别，但，免疫力居然也有性别差异。并且，还是“女强男弱”，我可太……
前不久，《免疫》杂志上的一篇综述指出，男性感染新冠病毒后比女性更容易出现重症，并且死亡风险更高，而这很可能是由于女性对病毒的免疫反应比男性更强造成的[1]。
《自然》杂志上的一项研究也证实，男性在感染新冠肺炎后，多种与固有免疫反应相关的细胞因子明显升高，而T细胞的激活较弱，而这可能导致男性患者更容易发生“细胞因子风暴”，病情更加凶险。相反，女性患者体内的免疫应答则以T细胞激活为主，可以迅速杀灭被病毒感染的细胞，有效控制病情[2]。
不仅如此，女性在HIV急性感染时，其血液中病毒RNA载量会比男性少40%；女性接种一半剂量的灭活流感疫苗即可产生与接种全剂量疫苗的男性体内滴度相同的抗体；女性癌症死亡风险只有男性的一半，女性癌症患者接受PD-L1抑制剂治疗的效果要比男性患者好，等等[3]。
如此看来，女性的免疫力可真是太强大了，不禁要为女性朋友鼓掌呢！
但是免疫力强并非百利而无一害，相比于男性，女性更容易患炎症性疾病及自身免疫疾病。例如，美国的一项研究发现，80%的自身免疫疾病发生在女性身上[4]。
那么，男女之间的免疫究竟有哪些差异，这些差异的背后又有哪些因素在起作用呢？
接下来就让我们一起去寻找这些问题的答案。
男女免疫差异大
首先是固有免疫的男女差异。
这里简单举几个例子。
在体外实验中，用Toll样受体7（TLR7）配体刺激外周血单个核细胞，女性血细胞产生的α干扰素更多，干扰素调节因子5（IRF5）基线水平也比男性高。而如果用脂多糖刺激外周血单个核细胞，男性血细胞产生的肿瘤坏死因子要比女性的多。此外，体外培养的外周血单个核细胞全血细胞计数显示，男性的NK细胞频率比女性高，而女性的中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬活性要比男性高[3]。
其次是适应性免疫。
女性，不论是儿童还是成人，CD4+T细胞数量及CD4/CD8的比率都比同年龄的男性高，而男性的CD8+T细胞的频率要高。
另外，CD4+T细胞亚群的活性和分布在男女之间也是不同的。用植物凝集素刺激人外周血单个核细胞，女性产生的Th2型细胞因子（如IL-4、IL-10）更多。女性原初CD4+T细胞受到刺激后会产生更多的γ干扰素，而男性原初CD4+T细胞则会产生更多的IL-17。
并且不论年龄多大，女性都会比男性产生更强烈的抗体反应、更高的免疫球蛋白基线水平、数量更多的B细胞。
由此可见，不论是固有免疫还是适应性免疫都存在男女差异，那么这种性别差异究竟是什么原因造成的呢？
造成男女免疫差异的首要因素就是性染色体。
X染色体上的许多基因可以调节免疫功能，并会影响免疫相关疾病发展中的性别差异。这些基因有模式识别受体（如TLR7和TLR8）、细胞因子受体（如ILRG、IL3RA2）、转录因子（如FOXP3）。
这里举一个例子。
患有Klinefelter综合征的男性有两条X染色体，其睾酮量低、促性腺激素和雌激素浓度高。与正常男性相比，Klinefelter综合征患者在免疫上跟女性更相似——免疫球蛋白浓度更高、CD4+T细胞数量多、CD4/CD8的比率高、B细胞数量多。
而只有一条X染色体或部分X染色体缺失的Turner综合征女性，其IgG和IgM、T细胞和B细胞水平比正常女性低。
这两种疾病的患者自身免疫疾病的发生率更高，这也表明X染色体会影响自身免疫疾病的易感性。
其次是miRNA和长链非编码RNA。
X染色体上包含了约80种miRNA，而Y染色体仅包含2种miRNA，这些miRNA在免疫反应的男女差异中发挥作用。而长链非编码RNA则会调节固有免疫和适应性免疫相关基因的转录。
第三个影响因素是激素。
雌激素，如17β-雌二醇（E2）可以通过在淋巴细胞中广泛表达的雌激素受体，对固有免疫的多个方面产生影响。
例如，采用E2治疗，可引起人血液和肺中的中性粒细胞数量增加；在体外条件下，E2可促进NK细胞γ干扰素分泌增加，并增强细胞毒性。此外，E2也可增强体液免疫和细胞免疫。一般而言，低浓度E2促进Th1型反应和细胞免疫，而高浓度E2增强Th2型反应和体液免疫。
另一种雌激素孕酮（P4）也会对免疫产生影响。
P4具有广泛的抗炎效应，主要通过孕酮受体发挥作用，而这些受体广泛分布在多种免疫细胞上，比如NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。
研究发现，与未经P4处理的细胞相比，暴露于P4的巨噬细胞和树突状细胞呈较低的活化状态，并且产生的IL-1β、TNF量也比较少。
与雌激素不同的是，雄激素通常会抑制免疫细胞的活性。例如，睾酮可降低NK细胞的活性，还可降低巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子、诱导型一氧化氮合成酶、一氧化氮。
尽管基因和激素是免疫反应男女差异的最显著影响因素，但也不可忽视另一类影响因素，那就是环境因素。
例如，在冈比亚开展的一项安慰剂对照研究发现，孕妈妈在孕期是否补充微量元素会影响胎儿的与免疫及预防感染相关基因的甲基化，而这种影响男女有别。其中，补充微量元素组的女胎儿受影响最大，没有补充微量元素组的男胎儿受影响最大[5]。
母乳喂养对新生儿免疫的影响也有差异。母乳喂养降低了女婴儿呼吸道感染的风险，但男婴儿并没有获得相应的免疫益处[6]。
简而言之，男女免疫差异受到性染色体、miRNA和长链非编码RNA、激素和环境的共同影响。
至于为何男性会甘心比女性免疫力弱，一种可能的解释是，在生存和生育之间，机体要做出取舍，而男性为了增强生育成功率而甘愿承担感染后体内病原体载量高、免疫功能降低的风险……
参考资料：
[1] Implications of sex differences in immunity for SARS-CoV-2 pathogenesis and design of therapeutic interventions[J]. Immunity, 2020.
[2] Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes[J]. Nature, 2020: 1-9.
[3] Sex differences in immune responses[J]. Nature Reviews Immunology, 2016, 16(10): 626.
[4] Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States[J]. Clinical immunology and immunopathology, 1997, 84(3): 223-243.
[5] Periconceptional maternal micronutrient supplementation is associated with widespread gender related changes in the epigenome: a study of a unique resource in the Gambia[J]. Human molecular genetics, 2012, 21(9): 2086-2101.
[6]Sinha A, Madden J, Ross-Degnan D, et al. Reduced risk of neonatal respiratory infections among breastfed girls but not boys[J]. Pediatrics, 2003, 112(4): e303-e303.
标签： 冠状病毒
