诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的司美格鲁肽（semaglutide）已经获得批准帮助2型糖尿病患者控制血糖和帮助肥胖患者控制体重。然而近年来的研究不断发现它在其它疾病中的应用。此前的研究显示，司美格鲁肽有潜力治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森病。而最近的研究发现，在一些使用司美格鲁肽的患者中，以前有的多种上瘾和强迫行为都减弱了！它们包括抽烟、酗酒、购物、咬手指甲… 司美格鲁肽能在多个疾病领域开花结果，为更为广泛的患者造福吗？
司美格鲁肽是一款长效GLP-1类似物。GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。司美格鲁肽能使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善。同时，它还能起到延缓胃排空和抑制食欲的作用，通过降低食欲和减少食物摄入量诱导减肥。
此外，研究显示GLP-1类似物可以与大脑中神经元上的受体结合，尤其可以影响多巴胺信号通路。多巴胺信号通路与大脑的“奖赏回路“（reward pathway）相关，而这一“奖赏回路”的异常也与多种成瘾行为相关。在动物研究中，科学家们已经发现GLP-1类似物能够降低动物对多种成瘾药物的需求，比如酒精和可卡因。这些研究大多使用第一代GLP-1药物liraglutide和exenatide。不过研究人员预计更多使用司美格鲁肽的积极研究结果即将发布。
虽然GLP-1类似物在多种动物模型中显示了减少成瘾行为的作用，但在人类中试验证据仍然较少。2022年发表的一项临床试验中，科学家们评估了GLP-1类似物exenatide对饮酒的影响。使用功能性核磁共振成像（fMRI），他们发现接受exenatide治疗的参与者在看到酒类图片时大脑“奖赏中心”的活动不再增加。虽然这一研究的整体参与者饮酒水平并没有显著下降，但是在身体质量指数（BMI）超过30的肥胖患者中，研究人员观察到酒精使用量和大量饮酒天数的降低。北卡罗来纳大学的科学家们正在进行临床试验，评估司美格鲁肽对戒烟和尼古丁摄入量的影响。
由于肥胖是心血管疾病的重要风险因子之一，所以减轻体重理论上应该降低参与者的心血管疾病风险，然而这一推测尚未得到临床试验的验证。在欧洲肥胖大会上（European Congress on Obesity）上，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的医生进行的一项真实世界研究显示，使用注射型司美格鲁肽1年后，患者未来十年心脏病发作或中风风险从7.6%降低到6.3%。在这项研究中，接近100名参与者使用注射型司美格鲁肽1年，妙佑医疗国际的研究人员用一种标准化的问卷评估他们的心血管疾病风险。结果发现，这些参与者未来10年心血管疾病风险降低大约18%。由于这项研究没有对照组，因此研究人员表示，无法确认心血管疾病风险的降低是否肯定由于使用司美格鲁肽。不过他们也观察到参与者在血压、血糖水平、肝功能方面的改善，以及其它药物使用量的减少。
诺和诺德正在进行一项为期5年的大型3期临床试验，在17500名肥胖并有心血管疾病历史的患者中评估司美格鲁肽对心血管疾病死亡的影响。这一试验结果预计在今年夏天公布。妙佑医疗国际的医学教授Andres Acosta博士表示，这项真实世界研究的结果是一个好兆头，预示着诺和诺德的大型临床试验也有可能成功。
今日诺和诺德还宣布，口服司美格鲁肽在3期临床试验中达到主要终点。接受治疗68周之后，坚持按照医嘱口服50 mg司美格鲁肽的参与者体重平均减轻17.4%，并且有89.2%的参与者体重减轻超过5%。在这项研究中，667名肥胖或超重患者接受了司美格鲁肽或安慰剂的治疗。他们同时有一种或多种合并症。基线体重平均为105公斤。接受治疗68周后，在所有接受口服司美格鲁肽治疗的患者中（包括未严格遵循医嘱服药的患者），体重平均下降15.1%，安慰剂组这一数值为2.4%。84.9%的患者体重减轻5%以上，安慰剂组这一数值为25.8%。基于这些积极的数据，诺和诺德预计在今年向美国和欧盟的监管机构递交口服司美格鲁肽的监管申请。
在药物开发的历史上，多款最初用于控制血糖的药物在其它领域开枝散叶，成为了缓解、改善众多疾病症状的热门药物。比如，二甲双胍不但是降低血糖的常用药，而且在减肥、抗衰老，抗癌领域也受到极大关注。钠葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂最初获得批准治疗糖尿病之后，已经在治疗心力衰竭和慢性肾病方面展现出色疗效，并且获得批准。司美格鲁肽一类的GLP-1类似物能否造福更广泛的患者群体？让我们拭目以待。
参考资料：
[1] Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Retrieved May 22, 2023, from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110#
[2] Obesity drug brings heart health benefit alongside weight loss, study says. Retrieved May 22, 2023, from https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/obesity-drug-brings-heart-health-benefit-alongside-weight-loss-study-2023-05-19/
[3] Taking diet drug Wegovy for a year comes with a major added benefit, study finds. Retrieved May 22, 2023, from https://fortune.com/well/2023/05/19/wegovy-diet-drug-heart-risk-dips/
[4] Did Scientists Accidentally Invent an Anti-addiction Drug? Retrieved May 22, 2023, from https://www.theatlantic.com/health/archive/2023/05/ozempic-addictive-behavior-drinking-smoking/674098/
[5] Exenatide once weekly for alcohol use disorder investigated in a randomized, placebo-controlled clinical trial. JCI Insight., doi: 10.1172/jci.insight.159863
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