来源｜医学界心血管频道
先来说说鱼油是啥？鱼油的主要物质是二十五碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），这两者均属于ω-3脂肪酸。而ω-3脂肪酸一直有着降低心血管事件的传说，但多年以来的大型研究对其作用一直存在争议。ω-3脂肪酸对动脉粥硬化性心血管疾病（ASCVD）是否有预防作用？先来看看2018年AHA（美国心脏协会AHA）年会上公布的两项大型随机对照研究（RCT）。
VITAL研究：鱼油对于ASCVD一级预防无效？
VITAL研究旨在探索维生素D3和/或ω-3脂肪酸对ASCVD和癌症的一级预防作用，是一项2×2析因分析、双盲、随机安慰剂对照试验。干预组分别口服200 IU/天维生素D3或1 g ω-3脂肪酸（EPA 460 mg和DHA 380 mg），对照组服用对应的安慰剂。研究人群为50岁以上的男性或55岁以上的女性，共25871人，既往未确诊任何心血管疾病或癌症，在ASCVD预防研究中，主要终点是心梗、卒中及心血管死亡的复合终点，次要终点是主要终点的各组成部分及添加血运重建的复合终点。中位随访时间5.3年，研究结果表明：在ω-3脂肪酸干预组和对照组中，分别发生386项和419项心血管事件，但未见统计学差异；在次要终点中，干预组心肌梗死发生率明显降低；其余终点未见明显统计学差异，在癌症预防方面，ω-3脂肪酸同样得到了阴性结果。
总之，该研究提示ω-3脂肪酸在ASCVD的一级预防中未取得显著成效。
REDUCE-IT研究：鱼油使心血管事件发生率下降25%！
REDUCE-IT研究旨在探索大剂量ω-3脂肪酸在ASCVD一级预防和二级预防中的作用，是一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验。干预组口服ω-3脂肪酸（主要成分为EPA）4 g/天，对照组口服同等剂量的矿物油。研究人群分为一级预防队列（50岁以上糖尿病患者，并伴有至少1项ASCVD危险因素）和二级预防队列（45岁以上，已确诊ASCVD），同时要求入选人群患有高甘油三酯血症。主要终点是心血管死亡、非致死性心梗、卒中、再次血运重建和不稳定心绞痛发作的复合终点，次要终点是心血管死亡、非致死性心梗和卒中的复合终点。该研究共入选8179人（二级预防队列70.7%），中位随访时间4.7年，结果表明：干预组和对照组首要终点的发生率分别为17.2%和22%，次要终点的发生率分别为11.2%和14.8%，在安全性终点方面，房颤和严重出血事件在干预组中发生率略高。
这意味着，大剂量EPA使该研究人群的心血管事件发生率降低25%，结果令人振奋！
同是鱼油研究，结果却大相径庭，为何？
回顾2个月前刚刚出炉的ASCEND研究，与VITAL研究类似，评估ω-3脂肪酸在ASCVD一级预防中的作用，干预组口服ω-3脂肪酸1 g/日（含EPA 460 mg和DHA 380 mg），同样得到了近乎阴性的结果。同样聚焦于ω-3脂肪酸对ASCVD的预防作用，三项研究何以得到大相径庭的结果？
研究人群的选择：
首先，从研究人群来看，VITAL研究和ASCEND研究均选取未确诊ASCVD的患者进行一级预防研究；而REDUCE-IT研究中已确诊ASCVD的二级预防人数达到70%以上。两组人群的心血管事件发生率存在很大差异。ω-3脂肪酸很可能在心血管事件风险极高的患者中才能发挥保护作用。REDUCE-IT研究的亚组分析显示，大剂量EPA在二级预防队列中能使首要终点风险降低27%，而在一级预防队列中，仅能下降22%，也从侧面印证了这一假设。
ω-3脂肪酸的种类及用量
其次，VITAL研究和ASCEND研究干预组服用ω-3脂肪酸是AHA推荐的标准用量（1 g/日，含EPA 460mg和DHA 380mg），而REDUCE-IT研究中采用了大剂量EPA（4 g/日），是前者的8倍多（某款鱼油保健品，EPA约为183 mg/粒，按照这种剂量大概每天要吃20多粒），且与其他研究的ω-3脂肪酸用量和EPA/DHA比例有较大差异。值得注意的是，2007年发表的JELIS研究同样采用了大剂量EPA（1.8 g/日）作为干预措施，同样取得了阳性结果。
合并用药情况
最后，由于VITAL研究人群危险度较低，同时服用他汀的比例仅占1/3；ASCEND研究中他汀服用比例为75%；相比下，REDUCE-IT研究要求所有患者同时服用他汀治疗，且中高强度以上他汀治疗比例占90%以上。他汀可能与ω-3脂肪酸存在的相互作用放大了ω-3脂肪酸的保护作用。REDUCE-IT研究的亚组分析显示，低强度他汀治疗亚组服用EPA后未见显著获益。
在既往的研究中，这几项差异是否对研究结果存在影响？下表列举了近20年来重要的评估ω-3脂肪酸对ASCVD预防作用的RCT。
其中，仅JELIS研究，GISSI-HF和GISSI-P研究取得了阳性结果，这三项研究的共同特点是采用了大剂量的ω-3脂肪酸（大于1.8 g/日），但在二级预防和他汀合用比例方面，三项研究存在较大差异。其他采用1 g以内ω-3脂肪酸作为干预组的试验，均得到了阴性结果。
大剂量的ω-3脂肪酸，何以带来获益？
那么，为什么大剂量的ω-3脂肪酸会带来心血管获益呢？有以下几点可能的原因。
降低甘油三酯作用：REDUCE-IT研究中选取了高甘油三酯血症的人群作为观察人群，服用ω-3脂肪酸1年后，干预组的甘油三酯水平显著下降，因此，其保护作用可能同降甘油三酯作用相关。
然而，亚组分析显示，甘油三酯降低水平与心血管事件并非直接相关，基础甘油三酯水平较低的患者也能获益；此外，其他降甘油三酯药物也未能取得如此巨大的临床获益。因此，降甘油三酯作用不能完全解释ω-3脂肪酸带来的获益。
抗炎作用：REDUCE-IT研究中，干预组hs-CRP水平显著降低，结合其他抗炎药物（他汀、IL-1β抗体等）同样取得了临床获益，ω-3脂肪酸的获益也可部分归因于其抗炎作用。
抗栓作用：虽然ω-3脂肪酸的抗栓作用尚不明确，但既往多项研究提示n-3在心梗单一事件中具有保护作用，VITAL研究的次要终点同样印证这一结果，因此，其抗栓作用可能也发挥了保护机制。
临床中如何合理使用ω-3脂肪酸？
由于ω-3脂肪酸价格便宜，且作为食物成分，副作用较小，因此可以作为备选的ASCVD预防药物。根据目前的临床研究，使用ω-3脂肪酸应注意以下几点：
使用人群：在低危患者中，ω-3脂肪酸的获益尚不明确，在高危患者中有潜在获益，可以考虑应用。由于其潜在的抗栓作用，在出血高危患者中，ω-3脂肪酸的额外补充应更加慎重。
服用种类：REDUCE-IT和JELIS研究均提示大剂量的EPA可能提供保护作用，根据目前结果，应适当增加EPA的用量。
目标剂量：REDUCE-IT研究中的用量为EPA 4 g/日，但该研究的目标人群以欧美人群为主。JELIS研究以日本人，于我国人群类似，该研究采用EPA 1.8 g/日，两项研究中EPA的血浆浓度相差不大（183 ug/mL vs 170 ug/mL）。因此，ω-3脂肪酸的目标剂量不应盲目参考临床研究，而应以个人治疗后血浆浓度为准。
合并药物：在取得阳性结果的几项研究中，他汀的使用率均较高，因此，他汀的合并应用可能增加了ω-3脂肪酸的保护作用。但其中联系还待进一步研究证实。
ω-3脂肪酸在ASCVD中保护作用的研究历经了20多年的时光，其中绝大多数结果是令人失望的。然而，REDUCE-IT研究的发布让ω-3脂肪酸的应用柳暗花明，该研究为ω-3脂肪酸下一步的临床试验和应用提供了方向。
目前，仍有多项应用大剂量EPA的研究在进行，包括RESPECT-EPA研究、EVAPORATE研究等，目标人群囊括一级预防和二级预防，这些结果令人期待。
参考文献：
[1] Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and
Cancer. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1811403.
[2] Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. New England Journal of Medicine 2018.
[3] Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA cardiology. 2018 Mar 1;3(3):225-34.
[4] The
ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements
in Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1804989.
