长生不老这个愿望，自古就萦绕在人们心头。雄才大略如秦皇汉武，也都为这事交了不少“智商税”。目前的“不老药”，除了梅奥诊所的一系列衰老细胞清除剂外，最火热的恐怕就是各种NAD+的补充剂了。像澳洲某S开头的“抗衰老神药”，在某宝上都要600大洋一瓶了。
不过这东西乱吃也是可能出事的。美国Wistar研究所的Timothy Nacarelli和Rugang Zhang等研究发现，NAD+代谢控制了衰老细胞的促炎分泌，补充NAD+有可能会促进衰老细胞分泌炎性因子，刺激肿瘤细胞生长。相关研究发表在Nature Cell Biology上[1]。
NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是人体内一种重要的辅酶，也是跟衰老关系密切的一种物质。在衰老的小鼠和秀丽隐杆线虫中，NAD+的水平都下降了[2]，人体试验中也有类似发现[3]。这也让科学家们想到，或许补充NAD+是一种对抗衰老的有效方法。
确实，在酵母、线虫、果蝇和小鼠的试验中，补充NAD+前体物质烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酰胺核糖（NR），延缓了这些试验动物的衰老，延长了它们的寿命[4-7]。相关的人体试验也在进行中[8]。这些动物试验的结果，让各种NAD+补充剂纷纷打着抗衰老的旗号，以保健品或营养补充剂的名义进入了市场。但相关的临床研究，却只有一些小规模、短期的安全性证据[9]。而且，肿瘤组织中，NAD+的生物合成也经常会上调[10]，这又让补充NAD+蒙上了一层致癌的疑云。
细胞衰老这个机制，本身就有防癌的意义[11]。当细胞在不断的复制分裂后，染色体两端的端粒不断缩短，直到不能再保护染色体时，就会失去增殖分裂能力，进入衰老的状态，被称为复制衰老（RS）[12]。这一方面避免了细胞的无限增殖，另一方面也规避了失去端粒保护的DNA在复制中产生大量突变。此外，一些癌基因的激活，也会导致细胞衰老（被称为癌基因诱导的衰老，OIS），避免其进一步发展成恶性肿瘤[13]。
不过，人体中这个衰老防癌的机制也不是十分完善。衰老的细胞虽说自己一般不能癌变了（有少数衰老了的细胞能“渡劫”成功），却还会分泌各种炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶，促进癌症发展，被称为衰老相关分泌表型（SASP）[14]。
在细胞衰老的过程中，一种叫做HMGA的蛋白起了关键作用[15]，不过在肿瘤中，HMGA也经常高表达，还跟预后不良有关[16]。或许，HMGA就是调控SASP的关键。研究人员对其中的机制进行了研究。
HMGA是一种DNA结合蛋白，可增强它所结合的基因的表达。研究人员通过激活癌基因Ras诱导了细胞衰老，然后对HMGA所结合DNA片段进行测序。研究人员发现，在细胞衰老的过程中，HMGA的靶基因是烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）。在OIS细胞中，研究人员也确实发现了NAMPT的表达上调。而这个NAMPT，正是人体中，NAD+补救合成的一个关键限速酶。而且，研究人员发现，衰老细胞中，NAMPT的上调，与各种促炎因子表达的上调是同步的。而敲降或抑制NAMPT，都可以抑制促炎SASP。正是NAMPT促进了衰老细胞分泌各种炎性因子！
考虑到NAMPT在NAD+补救合成中的作用，研究人员猜测，NAMPT是通过提高衰老细胞中的NAD+水平，来促进SASP的。研究人员发现，在OIS细胞中，NAD+/NADH比值和NAD+水平都升高了，但如果抑制了NAMPT，它们又都会减低。而向培养基中添加NAD+前体物质NMN，则可以恢复抑制NAMPT引起的NAD+/NADH比值和NAD+水平降低，解除对SASP的抑制。为进一步验证衰老细胞、NAD+代谢和肿瘤之间的关系，研究人员把OIS细胞和癌细胞放在一起进行了共培养。OIS细胞的存在大大刺激了癌细胞的生长，而这种生长刺激作用，可以通过抑制NAMPT而抑制。而在自发性胰腺癌小鼠模型中，补充NMN也导致了胰腺中炎性因子和免疫细胞浸润增加，正常腺泡面积减少，癌前病变和恶性病变增加。论文通讯作者Rugang Zhang表示：“我们的数据显示，NAD+水平影响衰老细胞的分泌活动，可能会促进肿瘤的进展。有充分的证据表明，细胞NAD+浓度在衰老过程中下降，NAD+补充剂可能能预防衰老和年龄相关疾病。我们的研究结果可能对这一研究领域产生深远影响。”
想要补充NAD+抗衰老，还是等相关临床研究的结果出来，确定好补充剂量再说吧。要是真吃出了癌症，可就是得不偿失了。
参考文献：1. NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome[J]. Nature Cell Biology, 201.
2. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling[J]. Cell, 2013, 154(2): 430-441.
3. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(9): 2876-2881.
4. Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+[J]. Cell, 2007, 129(3): 473-484.
5. NAD+ replenishment improves lifespan and healthspan in ataxia telangiectasia models via mitophagy and DNA repair[J]. Cell metabolism, 2016, 24(4): 566-581.
6. Life span extension and neuronal cell protection by Drosophila nicotinamidase[J]. Journal of Biological Chemistry, 2008, 283(41): 27810-27819.
7. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet-and age-induced diabetes in mice[J]. Cell metabolism, 2011, 14(4): 528-536.
8. The first human clinical study for NMN has started in Japan[J]. 2016.
9. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD(+) in healthy middle-aged and older adults[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 1286.
10. Physiological and pathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2015, 11(9): 535.
11. Senescence as a mode of tumor suppression[J]. Environmental health perspectives, 1991, 93: 59-62.
12. The serial cultivation of human diploid cell strains[J]. Experimental cell research, 1961, 25(3): 585-621.
13. Aging, cellular senescence, and cancer[J]. Annual review of physiology, 2013, 75: 685-705.
14. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor[J]. PLoS biology, 2008, 6(12): e301.
15. A novel role for high-mobility group a proteins in cellular senescence and heterochromatin formation[J]. Cell, 2006, 126(3): 503-514.
16. The high mobility group A1 (HMGA1) tranome in cancer and development[J]. Current molecular medicine, 2016, 16(4): 353-393.
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