过去一年，二甲双胍给我们带来了太多的惊喜，神药之名早已如雷贯耳。
芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境，造福于广大女性。并且有证据表明，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效，相关研究发表在顶级期刊《自然》上[1]。
乳腺癌是女性的恶梦，而三阴乳腺癌又是乳腺癌中最严重的类型。即使进行手术后，复发和转移的概率也很高。并且，三阴乳腺癌还主要发生在年轻女性（40岁以前）身上。更加严重的是，目前还没有一款针对三阴乳腺癌的靶向药物获批，而低毒性的化疗手段也非常缺乏[2]。这种局面迫切催促着科学家们，寻找新的有效治疗靶点。
而Marsha博士就是其中的一位，她带领研究团队对病人的数据进行分析，发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键，并且这个基因还与该癌症的不良预后相关[3]。同时，他们通过查阅资料得知，BACH1基因对于正常的细胞却并不是非常重要，而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生长和发育[4]。这些证据都暗示着，BACH1基因可能是三阴乳腺癌的优良靶点，且不会产生严重的副作用。
那到底靶向BACH1基因的会不会有效呢？需要用实验证据来说话。Marsha团队首先检验了BACH1基因在三阴乳腺癌细胞中的作用。当他们将癌细胞的BACH1基因敲除后，却并没有出现预料中的结果，癌细胞并没有被抑制。反而是癌细胞线粒体代谢能力有所增强，电子传递链（呼吸链）相关的基因表达上升，耗氧速率也明显提高。结果有些出乎意料，不过，Marsha博士并没有沮丧。她进行了深入的思考，既然敲除BACH1基因能增强癌细胞的电子传递链，那再给癌细胞补一刀，抑制它的电子传递链会如何呢？
电子传递链是细胞的主要能量来源，电子传递链的抑制剂有很多，比如大家熟悉的剧毒物质氰化钾，以及鱼藤酮和抗霉素A等。不过，用这些剧毒物质杀死癌细胞可不算什么本事，要用就用对人体无害的。
大家想到了谁？二甲双胍！
二甲双胍也是一种电子传递链抑制剂，但是它的毒性却弱得多[5]。在之前的研究中，科学家虽然已经发现二甲双胍具有降低癌症风险的作用，但真正用它来处理癌细胞时，却出现了抗性[6]。那在BACH1基因敲除的癌细胞中，二甲双胍是否会发挥作用呢？结果没有让人失望，当研究人员用二甲双胍去处理，BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时，癌细胞被明显抑制了。不过，在人体中我们可没法直接敲除BACH1基因。幸运的是， BACH1蛋白的抑制剂却有现成的，那就是血红素。
血红素是血红蛋白的主要成分，而血红蛋白又是血细胞的主要成分。以血红素为主要成分的药物——泛血红素，早已被批准用于治疗血红素合成缺乏症[7]。血红素是血红蛋白的主要成分，研究人员对血红素的作用进行了测试，发现血红素确实可以降解BACH1蛋白，并且是特异性地降解，并不会影响其他信号通路。现在看来，血红素可能是二甲双胍的完美助手。很快，研究人员检测了这两个药联用的效果。
他们将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上，然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。检测发现，单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，奇迹出现了，肿瘤的生长被明显抑制！此外，研究还发现，当癌细胞本身的BACH1表达水平很低时，二甲双胍单独就能起到抗癌的效果。血红素和二甲双胍联用，抗癌效果明显。
这个发现首次揭示，BACH1是线粒体代谢的关键调控因子，也是三阴乳腺癌对二甲双胍治疗反应的决定因素。BACH1作为代谢调节子的作用，以前是没有被认识的。这将为未来的研究开辟新的途径。而这项研究可能终结三阴乳腺癌没有靶向药的历史，为手术后仍然无法摆脱恶梦的女性，带来新的希望。
不仅如此，科学家们还继续拓展了这个发现可能的适用范围。他们在人类癌症数据库中发现，BACH1表达水平高的癌症还包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相应地，电子传递链相关基因表达减弱了。这说明，BACH1抑制电子传递链这种作用，对于癌症的发展来说，可能是一个非常普遍的机制。这也意味着二甲双胍和血红素联用的适用范围，可能不止于三阴乳腺癌。而血红素和二甲双胍低廉的价格，也让它们有更大的用武之地。非常期待这两个药物给我们带来更多、更大的惊喜。当然，一切都要等待临床试验的结果。
参考文献：
[1] Effective breastcancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism. Nature, 2019, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x
[2] Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of aheterogeneous disease[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(11):674-690.
[3] Raf kinase inhibitory protein suppresses a metastasis signalling cascadeinvolving LIN28 and let-7[J]. The EMBO Journal, 2009, 28(4): 347-358.
[4] Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J].The EMBO Journal, 2002, 21(19): 5216-5224.
[5] Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reducetumorigenesis[J]. eLife, 2014, 3(3).
[6] Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy[J].Cell Metabolism, 2016, 23(4): 567-568.
[7] https://medicalxpress.com/news/2019-03-drugs-cancer-lacks-precision-therapy.html
