近几年，科学家在乳腺癌[1]，肺癌[2]和胶质细胞瘤[3]等实体肿瘤中发现一个奇怪的现象：BCL6基因表达水平升高。你可能正在寻思，一个基因高表达对癌细胞而言，有什么可奇怪的。这个BCL6真不一般，它可是B细胞的守护神。说起B细胞应该无人不知无人不晓。它是人体免疫系统中重要的“军工厂”，负责生产抗体精准打击威胁到人体健康的敌人。不过对于第一次来犯的敌人，人体内原有的B细胞一般是不能生产精准打击的抗体的。为了生产适配新敌人的抗体，B细胞必须求变，这个求变的过程有个很霸气的名字——体细胞超突变[4]。从名字你应该就能感受到B细胞体内基因突变有多么剧烈。只有通过这种“核裂变”式的基因突变，人体才能生产出数百万种不同的新抗体，这些新抗体里面总有那么一个可以精准高效打击新入侵的敌人。此处，我想我们必须得给B细胞鼓掌。
如你所见，我在描述B细胞的体细胞超突变时，使用了“核裂变”这个词，那么这个过程的危险程度就可想而知了。实际上，这并不难理解。基因突变其实是少利多害的。体细胞超突变的危险性更高，因为这个过程中还存在基因片段的缺失、插入、重组等，很容出现基因组不稳定，导致B细胞“出师未捷身先死”。这就好比一个武林高手在闭关修炼一门高深莫测的武功，很可能在修炼的过程中全身经脉尽断，一命呜呼。所以，很多高手闭关修炼的时候，都会找一个高手在一旁陪伴，一旦出现异样，好有人及时出手相救。BCL6就是B细胞“修炼”体细胞超突变过程中的守护神。有BCL6在，B细胞就可以耐受快速增殖过程中的体细胞突变，氧化应激等不利因素[5-7]，而免于一命呜呼。
不过如果BCL6过于热情也不是好事儿，如果B细胞在体细胞超突变过程中，出现重大问题，“走火入魔”癌变了，BCL6还护着B细胞的话，最终就会发展成弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）[8]。在DLBCL中，由于染色体易位或其他增强表达或功能的突变存在，BCL6常常被组成型表达[2]。因此，BCL6一直被认为是淋巴瘤特异性致癌基因。其他组织的细胞没有B细胞这种高危行为，因此在进化的过程中，这套保护机制一般只在B细胞中执行。
近日，来自康奈尔大学医学院的Leandro Cerchietti和Ari M. Melnick团队证实，实体肿瘤从B细胞那里，把BCL6守护通路“偷学”去了。这些实体肿瘤的癌细胞让BCL6高表达，帮助它们克服化疗，放射或其他癌症治疗引起的DNA损伤带来的死亡危机[9]，进而对上述治疗产生耐药性。癌细胞一句实在是太聪明了，竟然能把BCL6用的恰到好处。该研究还表明，只要特异性阻断BCL6，癌细胞的小算盘就失效了，本来耐药的癌细胞立马被相关药物秒杀。
放疗和化疗是治疗癌症的三驾马车之二，岂能让癌细胞放肆。
深入分析弥漫性大B细胞淋巴瘤与BCL6的关系之后，他们发现BCL6发挥作用与细胞内的应激反应关系密切，因此他们推测BCL6表达可能在某种程度上与实体瘤中的应激反应相关。这时研究人员想到了热休克因子1（HSF1）。HSF1是应激反应的主要调节因子，它控制许多应激蛋白的表达[10]。HSF1暴露于各种应激源后有助于维持体内平衡，所以它与细胞适应恶性表型有关[11]。在几种肿瘤类型中已发现HSF1表达增加，并且HSF1耗竭会导致细胞活力降低，以及对化学药物更加敏感[12，13]。
总之，上述种种，让研究人员猜测，实体瘤对放化疗的耐受，可能是HSF1感受应激条件，然后调节BCL6高表达实现的。基于以上假设，研究人员做的第一件事儿就是分析预后不良的实体瘤患者体内，HSF1和BCL6表达的相关性。结果如他们所料，二者之间的关系密切。在临床治疗预后差的患者群体中，BCL6的高表达伴随着HSF1的高表达。而且他们还证实，HSF1和BCL6是直接相互作用的关系，确实是HSF1驱动了BCL6的表达。
研究人员还发现，高表达HSF1和BCL6的癌细胞之所以不怕放化疗导致的DNA损伤，其中一个原因与高表达的BCL6抑制了TOX的活性有关。因为这个抑制作用会促进癌细胞加速修复放化疗导致的DNA损伤。“了解这种机制非常重要，因为你可以使用药物来抑制BCL6，”Cerchietti说[14]。 “这是许多癌症的共同机制。当使用放疗，化学疗法或其他损害DNA的疗法时，联合使用BCL6抑制剂会增强治疗效果。”确实如Cerchietti所言，当研究人员抑制BCL6的活性之后，损伤DNA的化学疗法的抗癌效果确实增强。
在文章的结尾，还想告诉大家的是，实际上BCL6这个保护机制在脊椎动物中是非常保守的。这主要是由于在生命诞生的早期，那些率先从水里上岸活动的生物都失去了水的保护，直接暴露于有各种会导致DNA变异物质的环境中。在BCL6的加持保护下，生命体得以在地面生存。随着地面环境日渐适宜生存，只有会发生体细胞超突变的B细胞还保存着BCL6这个保护机制。
没想到的是，从上个世纪开始，人类开始用放射线和损伤DNA的化学药物治疗癌症，癌细胞意外地又将造物主赐予的这个古老的保护机制启动了，以对抗人类的威胁。
参考资料：
[1] The tranional modulator BCL6 as a molecular target for breast cancer therapy[J]. Oncogene, 2015, 34(9): 1073-1082. DOI：10.1038/onc.2014.61
[2] Combination Therapy Targeting BCL6 and Phospho-STAT3 Defeats Intratumor Heterogeneity in a Subset of Non-Small Cell Lung Cancers[J]. Cancer Research, 2017, 77(11): 3070-3081. DOI：10.1158/0008-5472.CAN-15-3052
[3] BCL6 promotes glioma and serves as a therapeutic target[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2017, 114(15): 3981-3986. DOI：10.1073/pnas.1609758114
[4] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1987/press-release/
[5 Control of Inflammation, Cytokine Expression, and Germinal Center Formation by BCL-6[J]. Science, 1997, 276(5312): 589-592. DOI：10.1126/science.276.5312.589
[6] The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2- type inflammation[J]. Nature Genetics, 1997, 16(2): 161-170. DOI：10.1038/ng0697-161
[7] Disruption of the Bcl6 Gene Results in an Impaired Germinal Center Formation[J]. Journal of Experimental Medicine, 1997, 186(3): 439-448. DOI：10.1084/jem.186.3.439
[8] Breaking bad in the germinal center: how deregulation of BCL6 contributes to lymphomagenesis[J]. Trends in Molecular Medicine, 2014, 20(6): 343-352. DOI：10.1016/j.molmed.2014.03.001
[9] BCL6 Evolved to Enable Stress Tolerance in Vertebrates and Is Broadly Required by Cancer Cells to Adapt to Stress[J]. Cancer Discov, 2019, 9(5) 662-679. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1444.
[10] Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2010, 11(8): 545-555. DOI：10.1038/nrm2938
[11] Inhibiting the tranion factor HSF1 as an anticancer strategy[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2009, 13(4): 469-478. DOI：10.1517/14728220902832697
[12] Heat Shock Factor 1 Is a Powerful Multifaceted Modifier of Carcinogenesis[J]. Cell, 2007, 130(6): 1005-1018. DOI：10.1016/j.cell.2007.07.020
[13] Overcoming Trastuzumab Resistance in Breast Cancer by Targeting Dysregulated Glucose Metabolism[J]. Cancer Research, 2011, 71(13): 4585-4597. DOI：10.1158/0008-5472.CAN-11-0127
[14] https://news.weill.cornell.edu/news/2019/05/blocking-ancient-stress-gene-may-aid-cancer-treatment
标签： 癌症
