在美国心脏病学会（ACC）年会上，ACC和美国心脏协会（AHA）两大权威机构发布了《2019版心血管疾病一级预防指南》，阿司匹林的一级预防，推荐等级被下调到了“可考虑应用”（IIb级推荐）[1]。怎么，阿司匹林要被拉下神坛了？
“神药”之所以被称为“神药”，可不仅仅是因为在心血管疾病上的突出表现，它在和方面也表现出的潜力，无愧“神药”之名。2019年3月份，和指南差不多时间，中国学者的研究成果迅速地巩固了阿司匹林的“神药”地位。台北容民总医院的Wu Chunying博士和其研究团队在《JAMA·内科医学》上发表文章，他们发现，服用阿司匹林与慢性乙型肝炎患者的肝癌发生风险降低29%有关[2]。想要阿司匹林下神坛？现在还为时过早~
最近几十年来，肝癌的发病率和死亡率一直上升，死亡人数已经跻身癌症中的的第二名[3]，引起了科学家们对肝癌预防和治疗的足够重视。乙型肝炎病毒（HBV）是肝癌的主要病因之一。虽然核酸类似物（NAs）的抗病毒治疗可以降低肝癌的发生率，但是，NAs治疗预防肝癌的前提条件多了点，起效又实在是慢了点——NAs抗病毒治疗降低肝癌发生率的益处，要经过在5年以上的治疗才会显现出来[3]。于是，全世界近2.5亿的慢性乙型肝炎肝患者[4]，急需一种更加有效的降低肝癌风险的方法。咖啡、茶、蔬菜等食品饮料，以及他汀类、二甲双胍和阿司匹林等药物，都列在科学家们的探索名单里。
在美国的一些队列研究中，阿司匹林对肝癌的预防效果已经崭露头角，研究结果纷纷显示阿司匹林的使用与肝癌发生风险降低有关[5,6,7]。但是这些研究涉及的人群均为欧美人群，对于多种混杂因素（年龄、性别、肝硬化、目前或以前使用NAs治疗等）的调整并不完全。同时，发展中国家的肝癌病因多为乙型肝炎病毒，而发达国家多为丙型肝炎病毒，因此，大规模的国人队列研究是十分必要的。
在这次的研究中，研究人员在台湾健康保险研究数据库选取了单一的慢性乙型肝炎患者，在1997年1月1日至2012年12月31日之间的病例中，去除其他病毒性肝炎、酒精性肝病等患者，共有10615名慢性乙型肝炎患者被纳入研究。每日接受阿司匹林治疗、并持续90天或以上的患者被分到阿司匹林治疗组，从未接受过血小板药物治疗的患者被分到未治疗组，随访持续至参与者肝癌确诊、死亡或研究结束。治疗组患者大多从中年（平均年龄为58.7岁，男性患者为72.4%）开始接受低剂量阿司匹林治疗（98%患者每日服用100mg/d），平均持续时间为3.1年。
研究人员发现，阿司匹林治疗组的5年累积肝癌发病率为5.2%，未治疗组5年累积发病率为7.78%，阿司匹林显著降低了乙肝患者的肝癌发病率。将多种相关因素进行多变量分析，阿司匹林治疗依然是影响肝癌发生的独立因素。每日服用阿司匹林90天及以上与肝癌发生风险降低29%有关。
同时，对于大家比较关注的阿司匹林对胃肠道的副作用，研究人员也进行了评估。分析结果显示，阿司匹林治疗组的消化性溃疡出血5年累积发病率为6.13%，未治疗组为5.52%，二者之间并没有显著差异。对于这一点，研究人员解释说，可能是由于列入阿司匹林治疗组的患者都接受了至少90天的阿司匹林的治疗，长达3个月的限制可能将本身对于阿司匹林不耐受的患者剔除出去。所以，参与研究患者的消化性溃疡出血风险很有可能被低估了。
不可避免的，研究还存在一些其他的局限性，比如大多数患者都是中年人或者老年人，研究结果对于年轻患者或许不甚适用；对于未治疗组没有接受阿司匹林治疗的原因也没有进行完全探究，等等。但是这依然不能否认阿司匹林在肝癌预防方面的潜力，尤其是它还有着简单、廉价等优点的加成。阿司匹林可能将为包括胃肠病学、肝病、传染病和肿瘤学在内的初级保健临床医生和专家带来实践上的变革，为数亿患者带来福音。
先别顾着高兴，论文配发的评论文章提醒大家[8]，虽然阿司匹林预防肝癌的研究现状十分乐观，但是现在就在乙肝患者中广泛建议使用阿司匹林还为时过早。当然，对于一些有阿司匹林适应症（中风、急性心肌梗死等）的乙肝患者，可以考虑一下阿司匹林药物降低肝癌风险的潜力。
参考文献：
[1] 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2019: 26029.DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.010
[2] Association of Daily Aspirin Therapy With Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Chronic Hepatitis B[J]. JAMA Internal Medicine, 2019.DOI:10.1001/jamainternmed.2018.8342
[3] The risk of hepatocellular carcinoma decreases after the first 5 years of entecavir or tenofovir in Caucasians with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2017, 66(5): 1444-1453.DOI:10.1002/hep.29320
[4] Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013[J]. The Lancet, 2015, 386(10003): 1546-1555.DOI:10.1016/S0140-6736(15)61412-X
[5] Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use, Chronic Liver Disease, and Hepatocellular Carcinoma[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2012, 104(23): 1808-1814.DOI:10.1093/jnci/djs452
[6] Association Between Aspirin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(12): 1683-1690.DOI:10.1001/jamaoncol.2018.4154
[7] Nsaid use and risk of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma: The liver cancer pooling project[J]. Cancer Prevention Research, 2015, 8(12): 1156-1162.DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-15-0126
[8] https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2728445
