这是一个真实的病例。2014年6月，首都儿科研究所的袁静博士和同事们遇见了一个奇怪的病人，这名男子当时27岁，十年间，他一直深受不明原因的酒精中毒困扰。
可能大多数人都觉得，就是酒喝多了呗。但实际上，就算完全不饮酒，他血液中的酒精含量也非常高。更奇怪的是，他喝可乐都会醉。
他被医生们诊断为罕见的自酿酒综合征，患者会因为淀粉或含糖食物而醉。严重到什么程度呢？根据医院的检测数据，这名年轻男子在吃饭之后，血液中的酒精含量直升400mg/L，相当于40度的威士忌一口气喝了15shot，也就是将近450ml。同时他也患有相当严重的非酒精性脂肪肝病。
在经过一系列检查之后，这些神秘酒精的来源终于被找到了，也就是我们论文的主角，高产酒精肺炎克雷伯氏菌（HiAlc Kpn）。
《细胞代谢》杂志发表了一项国人团队研究，研究者们鉴定到了两种肠道HiAlc Kpn菌株，这类肠道菌可以通过产生内源性酒精诱导线粒体损伤来诱发非酒精性脂肪肝病，而且经过队列数据比对，大约60%的非酒精性脂肪肝病患者都携带HiAlc Kpn，其水平还与疾病严重程度相关！也就是说，至少有一部分非酒精性脂肪肝病，实际上是“内源性酒精性脂肪肝病”，而HiAlc Kpn正是推动脂肪肝的祸首之一。确定了这样的因果关系，我们就可以瞄准肠道菌，筛选相应的患者人群并进行有针对性的治疗了。
说起脂肪性肝病（FLD），主要分为两类，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性脂肪性肝病（AFLD）。后者不用问，那就是酒精导致的，前者么，问题就复杂了。一方面，NAFLD和AFLD其实有很多相似的地方，有时候临床都不好分辨；另一方面，有很多研究表明，NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、血脂异常、肠道微生物群改变具有很强的相关性。
让我们说回前文那个自酿酒综合征患者。
既然他自己没喝酒，那么莫名出现的酒精大概就是体内某些微生物的代谢产物了。根据医生们的经验，这种情况大多得怪肠道中的酵母。但这位年轻人显然运气不佳，抗真菌治疗并未起效。
当然，能产酒精的微生物不止酵母，所以研究者们集中分析了他不同时段采集的粪菌组成，然后发现了一些有意思的事情。把粪菌组成和他血液酒精浓度放在一起比对之后，属于变形菌的克雷伯氏菌一下就显得突出了。
在这个年轻人醉得最厉害的时候，样本中肺炎克雷伯菌的占比足足达到18.8%，是正常人的900多倍。这不由得让人怀疑，HiAlc Kpn能产生这么多酒精，是不是它们导致了这位患者的NAFLD呢？
于是研究者们调取了一批NAFLD患者队列的数据来对比。不比不知道一比吓一跳，NAFLD患者中竟然61%都携带着产酒精能力高和中的克雷伯氏菌，而对照组的健康人中携带者只有6.25%。另外，当这些患者经过一段时间治疗，NAFLD有所好转或治愈之后，这些菌也随之消失了。
研究者们敏锐地感觉到，这些产酒精菌和NAFLD之间，有事儿！
研究机制就得上小鼠了。当把克雷伯氏菌移植给无菌小鼠，小鼠们就像喝了酒一样，血清中的丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平显著增加，肝脏也有了明显的病理性变化，表明发生了肝脏脂肪变性。
对免疫细胞的彻查也发现，HiAlc Kpn能特异性诱导肝脏中的Th17，促进肝脏炎症。
当利用噬菌体特异性清除这些产酒精的克雷伯氏菌时，小鼠的肝脏病理很快好转了，可见HiAlc Kpn可能就是NAFLD发展的主要原因之一。
噬菌体治疗，有效！
其实肺炎克雷伯氏菌是一种十分厉害的超级细菌，这次实验中分离到的所有菌株也都是多药耐药的。不过好在它们都对亚胺培南敏感。经过亚胺培南治疗，小鼠的肝脏病理也获得了一定程度的改善，说明抗生素治疗还是有潜力的。
另外要注意的是，细菌产能也得看输入，HiAlc Kpn能作多大妖，和吃什么也分不开关系。根据实验结果，高脂/高糖饮食会显著促进NAFLD的发展。
还是那个可怜的自酿酒综合征患者，他在接受了抗生素治疗并配合改变了饮食之后，就不会随随便便醉倒了，肝脏炎症也有了很大好转。
简单总结一下吧。这项研究提出了HiAlc Kpn这个新的NAFLD病因学说，对治疗和分类都具有很大的意义。一方面，利用噬菌体、抗生素+饮食来治疗NAFLD成为可能；另一方面，通过测试患者口服葡萄糖后的血浆酒精浓度可以作为临床上的一种HiAlc Kpn非侵入性诊断方法，甚至可以作为恶性转化的预测指标之一。
虽然这并不针对所有NAFLD患者，但能搞清楚其中的一部分，也是很功德无量了。
参考资料
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30447-4#
