近期发表在Cell Stem Cell上，一项来自圣路易斯华盛顿大学的最新研究显示，二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢，促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞（Parietal Cell）[1]。
要想防范幽门螺杆菌这个胃癌最大的致癌因素，胃壁细胞分泌的适量胃酸必不可少，所以二甲双胍通过这条通路，起到了护胃的效果，这可能解释了服用二甲双胍与胃癌风险有关，以及神药的一些胃肠道副作用。
其实早就有研究指出，服用二甲双胍的糖尿病患者胃癌风险低，毕竟吃神药的人真的是够多，数据好找。而去年香港大学团队的一项新分析显示，如果在根除幽门螺杆菌感染后才开始吃二甲双胍，就与胃癌风险下降51%有关了[2]。这么大的风险下降幅度，几乎是超越了以往所有同类研究的数据，那就很有深究的必要了。而开展本次研究的圣路易斯华盛顿大学团队，想到的是胃里的干细胞。
胃癌到底是不是起源于干细胞，在医学科研里争议非常大，但干细胞通过分化成各种不同的细胞，对胃粘膜上皮稳定的维持作用，肯定是和胃癌关系密切。不过干细胞的这种行为，肯定也会受到许多因素的影响，这其中就包括了代谢。
而二甲双胍的本职工作是什么？就是调节代谢嘛。如果二甲双胍对胃内的干细胞“惩强扶弱”，支持干细胞分化出更多保护胃的细胞，就能很好地解释护胃效果。
怎么去验证这个假想呢？第一步是把那些保护胃的细胞挑出来，看看它们的基因表达，有没有体现与二甲双胍调控有关的转录改变，比如经典的AMPK代谢通路。研究团队分析的目标，是胃内的胃壁细胞，它们在正常情况下分泌胃酸，从而抑制幽门螺杆菌的感染。结合前面香港大学的发现，如果二甲双胍能够给胃壁细胞撑腰，那么逻辑链就被串起来了，这个猜想也很快被转录表达分析证实。
接下来，研究团队让小鼠服用了两个星期的二甲双胍，发现胃壁细胞的数量会迅速上升，即使用他莫昔芬处理，杀死绝大多数的胃壁细胞后，二甲双胍也能促进干细胞分化成胃壁细胞，使胃壁细胞数量迅速恢复。
如果计算增长率的话，在二甲双胍激活AMPK的推动下，干细胞分化成胃壁细胞的速度会增加接近一倍，而且胃壁细胞的存活时间也明显延长，“神药”就这样双管齐下，起到了护胃效果。
在类器官上的进一步实验，也证实了二甲双胍增加胃壁细胞数量，促进这些细胞成熟的效果，而且二甲双胍还能抑制胃上皮祖细胞的增殖。这种调节效果，主要与AMPK通路激活的下游转录因子Klf4和PGC1α有关。用研究团队在论文中的话说，这项研究首次证实了代谢通路可以在体内调控上皮细胞的分化和成熟，而且胃壁细胞的大量受损，是胃癌发生的重要一步，二甲双胍就能防患于未然。
不过二甲双胍毕竟是药，也是有一些副作用的，不建议大家在没有咨询过医生的前提下，自行服用来防癌减肥。
参考资料：
1. A Metformin-Responsive Metabolic Pathway Controls Distinct Steps in Gastric Progenitor Fate Decisions and Maturation [J]. Cell Stem Cell, 2020.4
2. Metformin use and gastric cancer risk in diabetic patients after Helicobacter pylori eradication[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2019, 111(5): 484-489.
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