硒是目前确定的人体所必需的8种微量元素之一。
随手问一下度娘，我们就会发现，微量元素硒已经被赋予了“抗癌之王”、“明亮的使者”、“心脏的守护神”、“肝病的天敌”、“男人身体里的黄金”、“微量元素中的胰岛素”等一系列称号。显然，硒元素在保健领域的影响力已经远超我们的想象。
但是硒元素真的配得上这么多称号吗？
近日，来自慕尼黑亥姆霍兹中心发育遗传学研究所的Marcus Conrad博士课题组，在《细胞》杂志上首次阐明了微量元素硒对于哺乳动物不可或缺的真正原因[1]。他们发现，在小鼠的发育过程中，大脑内一种重要的中间神经元的发育十分依赖硒元素的存在。表现为，当缺乏硒元素时，这类神经元含量会大大减少，诱发致命的癫痫，导致实验组小鼠全部死亡。而除此之外，在小鼠生长发育的其他时期，缺乏硒元素并不会影响小鼠的寿命、生存以及繁殖。
200年前，瑞典科学家JönsJacob Berzelius首次发现了硒元素的存在，并以月亮女神塞勒涅（Selene）命名[2]。显然，硒元素日后的表现配得上月亮女神这一称号，因为它的确带给人们无限美好的遐想。虽然在硒元素被发现之初，它一直是被当作一种毒物存在。当时人们发现，马在吃了富含硒元素土壤中的作物后，会出现马蹄坏死以及鬃毛脱落等现象[3]。但是到了1957年，科学家证明了，低剂量的硒元素还可以预防小鼠肝坏死[4]。从那时起，人们才知道，高剂量的硒是有毒的，但是低水平的硒对于哺乳动物可能有利的。随后，硒元素一系列的梦幻般的保健功能都在动物实验中被挖出来了，包括上述的各种抗癌，提高免疫力，提高生殖能力，保护心脏，肝脏等等[5]。甚至有学者发现，硒元素对于胚胎的正常发育不可或缺[6]。
但美好的遐想终究敌不过现实的残酷。且不说硒元素发挥上述功能的具体机制尚不清楚，随后的研究表明，硒元素所具备的功能可能被夸大了。就拿硒元素所有功能中最受人关注的抗癌功能来说吧，之前的研究表明，硒可以降低前列腺癌的发病风险。然而目前为止最大规模的临床试验（包括35533位50岁以上男性）表明，每天补充200微克硒，在5年的随访期内并没有降低前列腺癌的发生率[7]。而在本次试验中，Conrad博士的研究不仅揭示了硒在哺乳动物中唯一不可或缺的功能只有一种，就是维持机体一组重要中间神经元的正常发育；同时，结合之前的研究，这一发现还意味着大量补硒反而有可能会促进癌症的发展。
硒元素在哺乳动物体内主要通过取代半胱氨酸上的硫，合成硒代半胱氨酸发挥作用。在哺乳动物体内，有20多种蛋白质内含有硒代半胱氨酸，这些蛋白质又被称为硒蛋白。而在所有硒蛋白中，被研究的最广泛，且最重要的一种就是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。
之前的研究已经表明，无论是抑制硒代半胱氨酸的转运RNA，还是直接敲出小鼠GPX4基因，都会直接造成小鼠胚胎发育到特定时期就死亡了。同样地，无论是敲出某个组织中的硒代半胱氨酸转运RNA或者GPX4，所造成的组织损伤，也是非常类似的[7]。因此，人们推测，硒蛋白GPX4是硒元素在哺乳动物体内发挥作用的最主要的载体。
Conrad博士长期致力于硒蛋白的研究，但是在Conrad博士看来，由于上述实验都是通过敲出GPX4基因完成的，这并不能证明硒元素对于哺乳动物不可或缺，因为GPX4中的硒原子可以被硫取代。
因此，在本次实验中，Conrad博士建立了特殊的突变小鼠模型，其体内的GPX4蛋白中的硒原子全都变成了硫，以探究硒元素真正的作用。通过对这些小鼠进行实验，Conrad博士发现，与之前的研究不同，缺乏硒后，这些小鼠的胚胎并不会立即死亡，而是正常发育，同时也会产生正常的后代。不过到了出生后14天左右，这些小鼠后代开始出现异常。表现为，相比于野生小鼠后代，这些小鼠后代的体重开始减轻；而到了18天时，缺乏硒的小鼠后代全部死于致命癫痫。由于大脑中枢神经的兴奋性是由重要的中间神经元，小清蛋白阳性神经元调节的，并且小鼠小清蛋白阳性神经元主要在出生后8-16天发育成熟（9）。因此，Conrad博士怀疑，小鼠致命的癫痫可能与这类神经元发育异常相关。随后进一步的研究发现，GPX4对于小鼠出生后小清蛋白阳性神经元的的发育成熟至关重要。因为这类中间神经元在发育过程中对于氧化应激反应异常敏感，容易受氧化应激的影响出现铁死亡（一种新发现的细胞死亡模式与铁离子相关）。而当GPX4中的硒原子被硫取代后，GPX4活性显著降低，小清蛋白阳性神经元细胞内堆积的过氧化物无法被有效清除，诱导大量神经元铁死亡，最终诱发严重的癫痫，导致小鼠死亡。
硒原子对于GPX4预防氧化应激诱导的铁死亡不可或缺。最后，Conrad博士还在成年小鼠体内证实，成年后小鼠在将体内所有GPX4中的硒原子换成硫后，并不会死亡，还是能够与野生小鼠一样生存下去。同时，细胞实验也表明，将GPX4中的硒原子换成硫并不会影响细胞的正常增殖和分化。这意味着，GPX4中的硒元素只在某一特定的发育时间段对于哺乳动物异常重要。
总而言之，这一研究首次证明了微量元素硒对于哺乳动物不可或缺的真正原因。特别地，由于本文证明了硒元素对于GPX4的活性至关重要，而之前的研究表明，对于白血病以及肾癌来说，癌细胞的生存十分依赖GPX4的活性[10]。这样看来，大量补硒或许还会因为增强了GPX4的活性反而促进了癌症的进展。
参考资料：
1. Selenium Utilization by GPX4 Is Required to Prevent Hydroperoxide-Induced Ferroptosis[J]. Cell, 2017.
2. Undersökning af en ny Mineral-kropp, funnen i de orenare sorterna af det i Falun tillverkade svaflet[J]. Afhandlingar i fysik, kemi och mineralogi, 1818, 6: 42-144.
3. A new toxicant occurring naturally in certain samples of plant foodstuffs. 1. Results obtained in preliminary feeding trials[J]. Journal of Nutrition, 1934, 8: 597-608.
4. Factor 3 activity of selenium compounds[J]. Journal of Biological Chemistry, 1958, 233: 245-251.
5. Selenium and selenocysteine: roles in cancer, health, and development[J]. Trends in biochemical sciences, 2014, 39(3): 112-120.
6. Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the mouse thioredoxin gene[J]. Developmental biology, 1996, 178(1): 179-185.
7. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)[J]. Jama, 2009, 301(1): 39-51.
8. Cerebellar hypoplasia in mice lacking selenoprotein biosynthesis in neurons[J]. Biological trace element research, 2014, 158(2): 203-210.
9. Parvalbumin deficiency affects network properties resulting in increased susceptibility to epileptic seizures[J]. Molecular and Cellular Neuroscience, 2004, 25(4): 650-663.
10. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4[J]. Cell, 2014, 156(1): 317-331.
标签： 癌症
